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T细胞受体（TCR）的结合引发了全球性的细胞反应，调动了信号通路、细胞周期调控和细胞死亡等过程。然而，这些过程中的mRNA翻译分子的调控机制尚不清楚。
2024年10月22日，中国科学院大学姚依昆和NIH的Michael J. Lenardo共同通讯在PNAS（IF=9.4）在线发表题为“AMBRA1 controls the translation of immune-specific genes in T lymphocytes”的研究论文，该研究通过针对CD95（FAS/APO-1）介导的T细胞死亡的全基因组CRISPR筛选，作者识别出了AMBRA1，这是一种先前研究过的蛋白，涉及自噬、E3泛素连接酶活性和细胞周期调节。
缺乏AMBRA1的T细胞对FAS介导的细胞死亡具有抵抗力，其机制是通过在翻译水平下调FAS的表达。作者显示AMBRA1是核糖体蛋白生物合成和特定mRNA的核糖体加载的重要调节因子，进而在TCR信号通路与细胞周期调控路径之间发挥关键作用。作者还发现，AMBRA1本身也受到TCR刺激的翻译调控，主要通过CD28-PI3K-mTORC1-EIF4F通路。综上所述，这些发现揭示了T细胞激活后翻译的分子控制机制，并暗示AMBRA1作为一个翻译调节因子，影响TCR信号、细胞周期进程和T细胞死亡。
T细胞在遇到抗原刺激时，从静息状态转变为活跃状态，通过重新配置基因表达和代谢过程。激活的T细胞增强转录和翻译活性，快速启动糖酵解以生成能量和必要成分，促进T细胞增殖，并分化为效应或记忆T细胞。大多数丰度蛋白的表达通常通过转录、翻译和翻译后修饰的组合实现。一些研究表明，细胞蛋白丰度的调控主要发生在翻译水平。虽然正在通过表观基因组、转录组、蛋白组和代谢组分析对激活T细胞的全面重编程进行研究，但在T细胞中对蛋白翻译控制的动态性仍然不够深入。 已知T细胞受体（TCR）刺激导致PI3K的磷酸化和激活，随后激活AKT丝氨酸/苏氨酸激酶1（AKT1）并抑制结节硬化复合体2（TSC2）。机械靶向雷帕霉素复合物1（mTORC1）形成并促进翻译抑制因子4E结合蛋白1（4E-BP1）的磷酸化和后续解离，使其从真核起始因子4E（eIF4E）中分离。游离的eIF4E随后与mRNA的5’帽结构结合，结合eIF4F和eIF4G，招募核糖体和tRNA以促进蛋白合成。尽管已报道在T细胞激活后氨基酸摄取迅速增加，但mRNA水平并未表现出相同程度的增加，这表明翻译而非转录可能驱动激活T细胞中大量蛋白合成的显著部分。然而，响应T细胞激活的其他因素对增加蛋白翻译的贡献仍大部分未被探索。BECN1调节自噬的激活分子1（AMBRA1）是一种在系统发育上保守的适配器蛋白，帮助启动自噬——一种细胞过程，其中不必要或受损的细胞成分被降解和回收。在基础条件下，AMBRA1与beclin-1（BECN1）和III类磷脂酰肌醇激酶（PI3KIII）结合处于非活跃状态。自噬诱导后，AMBRA1被UNC-51样自噬激活激酶1（ULK1）磷酸化，随后与BECN1和VPS34（PI3KIII）一起重新定位到内质网，以帮助自噬体的形成。形成的自噬体与溶酶体融合，形成自噬溶酶体，使吞噬的细胞成分被水解酶降解。此外，AMBRA1作为肿瘤抑制基因，通过调节D型细胞周期蛋白，帮助维持G1期至S期的转变（19-21）。AMBRA1帮助招募磷酸化的细胞周期蛋白D到E3连接酶，由Ring-Box 1（RBX1）、Cullin-4（CUL4）和DNA损伤结合蛋白1（DDB1）组成，最终导致细胞周期蛋白D的泛素化和降解。虽然AMBRA1在自噬和细胞周期的研究中得到了很好的研究，但其在淋巴细胞或其调控过程中的完整功能尚不清楚。程序性细胞死亡对维持细胞稳态至关重要。细胞死亡的缺陷可能导致多种病理状况，包括神经退行性疾病、自身免疫疾病和癌症。在经典的FAS通路中，FAS受体与FAS配体（FASL）结合，然后招募FAS相关死亡域（FADD）适配器分子和前半胱天冬酶-8或-10。这些分子形成死亡诱导信号复合物（DISC），导致前半胱天冬酶-8和-10的裂解，进而裂解下游底物，最终导致细胞死亡。虽然FAS通路中的基因缺陷（包括FAS、FASL和CASP10）大约占自身免疫淋巴增生综合症（ALPS）患者的67%，但其余表现出ALPS样症状的患者没有识别出的基因突变，这表明可能还有未知基因参与FAS信号通路的调控。在此，作者报告AMBRA1在针对T淋巴细胞的FAS诱导细胞死亡的CRISPR筛选中被检测到。作者的研究发现，AMBRA1缺失（KO）T细胞通过翻译调节FAS蛋白表达而抵抗FAS介导的细胞死亡。作者还揭示AMBRA1作为可诱导的翻译控制蛋白，调控核糖体蛋白表达，以平衡TCR信号通路、细胞周期进程和T细胞死亡。 https://doi.org/10.1073/pnas.2416722121![]()
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