青科沙龙第124期 | Cell-DMD非人灵长类模型揭示疾病早期发生多种干细胞异常

学术 2024-11-05 07:42 浙江

本期青科沙龙关键词

DMD ICSI技术

NHP模型 干细胞异常

相关介绍

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种由DMD基因突变引起的进行性肌肉萎缩疾病。肌肉纤维依靠多种细胞类型的协调来修复和再生能力。

2024年9月20日，昆明理工大学陈永昌、季维智及广州实验室胡苹共同通讯在Cell在线发表题为“Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in the rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy”的研究论文，该研究利用非人灵长类疾病模型解析了杜氏肌营养不良症发病早期骨骼肌病理变化的关键机制。

为了阐明病理条件下这些细胞类型的细胞和分子变化，研究人员创建了一个恒河猴DMD模型，该模型显示进行性肌肉退化和运动功能受损，反映了人类的情况。通过利用这些DMD猴子，使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了新分离的肌肉组织。该研究揭示了免疫细胞景观的变化，纤维化纤维脂肪源性祖细胞(FAPs)谱系进展方向的逆转，以及FAPs和肌肉干细胞(MuSCs)的TGF-b抗性。此外，MuSCs表现出细胞内在缺陷，导致分化缺陷。该研究为DMD的发病机制提供了重要的见解，为进一步探索其潜在机制提供了有价值的模型和数据集，并为开发和评估治疗干预措施提供了合适的平台。

研究过程

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种隐性遗传的X连锁严重肌肉退行性疾病，其特征是进行性肌肉无力和肌肉丧失。这种疾病是由DMD基因突变引起的，导致肌营养不良蛋白缺失或显著减少。这种表型通常在2-4岁左右的患者中开始被检测到，患者最终死于心脏和呼吸衰竭。目前，该领域的研究主要集中在DMD的基因治疗和药物干预的发展上。然而，对该疾病发病机制的细胞和分子机制，特别是早期发生的变化的了解仍然有限。值得注意的是，由于难以获得患者肌肉样本，特别是在疾病的早期阶段，大多数研究都依赖于小鼠骨骼肌。在这个阶段，患者通常是2-4岁，进行肌肉活检会严重影响他们的肌肉功能。因此，DMD动物模型的生成一直是众多研究的重点，有助于进一步了解DMD的致病机制。

非人灵长类动物(NHPs)是进化上与人类最接近的物种，在遗传、精细运动技能、肌肉结构和功能、免疫和代谢系统等方面都有很高的相似性。利用CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术，研究人员之前培育了针对DMD基因外显子5的mosaic恒河猴，在这些嵌合恒河猴创建者的基础上，进一步采用胞浆内单精子注射(ICSI)技术产生了F1型半合子恒河猴。生成的恒河猴模型概括了在DMD患者中观察到的大多数早期病理表型。

文章研究机制模式图

自从发现肌营养不良蛋白是DMD的致病蛋白以来，机制研究的重点是揭示与肌营养不良蛋白丧失相关的分子过程及其与DMD病理的联系。现在已经知道，肌营养不良蛋白在维持肌肉细胞膜的稳定性方面起着至关重要的作用，它是连接细胞内肌动蛋白细胞骨架网络和细胞外基质(ECM)的连接点。肌营养不良蛋白的缺失会导致多种后果，包括炎症、纤维化、线粒体功能障碍、钙和活性氧失调，所有这些都被认为在DMD的发病机制中发挥重要作用。最近的研究也表明，MuSCs在DMD影响的肌肉中功能失调，导致再生潜能受损。因此，深入了解这些过程背后的分子和细胞机制以及干细胞如何受到影响具有重要的临床意义。

利用NHP模型，作者在疾病早期阶段进行了单细胞测序分析，揭示了免疫细胞景观的变化，确定了纤维脂肪源性祖细胞(FAPs)和MuSCs的深刻缺陷。这些发现促进了人们对DMD发病机制的理解。综上所述，该研究不仅解决了对更先进的疾病动物模型的需求，而且还揭示了疾病的发病机制，具有改善DMD患者生活质量和确定潜在治疗策略的潜力。

原文链接

Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in the rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy: Cell

直

播

分

享

昆明理工大学陈永昌教授、季维智院士和广州实验室胡苹研究员为文章的共同通讯作者。昆明理工大学灵长类转化医学研究院博士生任帅伟、白绕仙、博士后郭文婷，上海交通大学医学院附属新华医院脊柱中心傅鑫副研究员为该研究论文共同第一作者。

罕见病相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了本文通讯作者：广州实验室胡苹研究员作为讲者对本项研究进行分享。

讲

者

介

绍

胡苹，广州实验室研究员。长期从事组织干细胞及其再生医学应用的研究，在Cell、Mol Cell、Dev Cell、EMBO J、Nature Commun、Genes & Dev、Cell Research等国际知名期刊发表研究论文50余篇，参与编写专著7部。获中国科学院“百人计划”、上海市“浦江人才”、人社部“高层次留学归国人员择优”，揭示包括免疫细胞、代谢因子在内的多种微环境成分对组织干细胞、再生及衰老的调控机制，建立多种罕见病的新型动物模型，在国际上率先建立功能性组织干细胞体外长期扩增系统，并首先进行干细胞治疗DMD的临床试验，取得较好的效果，证实肌肉干细胞临床应用的安全性与有效性。相关技术获评由中国科学院与军委科技委共同组办的“率先杯”10项未来技术之一。获得上海市“五一劳动奖章”。申请国家发明专利13项，其中已授权8项，授权国际专利4项。

Deep Science预印本

投稿请点击下面👇阅读原文

http://mp.weixin.qq.com/s?__biz=Mzg4NjY2NjExNA==&mid=2247534596&idx=3&sn=569f838a23417768cf3cfe62443d9d72

深究科学

科学、技术、创新。在这里会带给您不一样的视角。️

最新文章

非典型学者频获诺奖，诺贝尔奖如何评定原始创新？

诺奖东风吹散乌云，NamiRNA开启miRNA研究新时代

时空组学迎来新突破，华大等团队在Cell发文：新的时空算法，全面支撑发育、疾病等研究

青科沙龙第125期 | Nat Biomed Eng-改进针对胶质母细胞瘤的CAR T疗法

柳叶刀：世界首例！iPSC干细胞治疗恢复人类视力

青科沙龙第125期 | Nat Biomed Eng-改进针对胶质母细胞瘤的CAR T疗法

相聚有时，精彩永不落幕，JAK-STAT 30年庆典收官

艾伦研究所：神经科学领域的一股强大的“当红流量”

青科沙龙第125期 | Nat Biomed Eng-改进针对胶质母细胞瘤的CAR T疗法

美国一项基因治疗令67名受试者7人致癌，最贵的药物曝出高风险

浙江大学脑科学与脑医学学院高志华团队诚聘科研助理

美国科研的“霸主地位”还能维持多久？

欢迎参加进博会自身免疫、炎症和癌症首届创新药研发峰会暨JAK-STAT信号通路发现30周年庆典！

青科沙龙第124期 | Cell-DMD非人灵长类模型揭示疾病早期发生多种干细胞异常

杰弗里·辛顿：从小语言到大语言，人工智能究竟如何理解人类？

欢迎参加进博会自身免疫、炎症和癌症首届创新药研发峰会暨JAK-STAT信号通路发现30周年庆典！

解读2024年诺奖：免疫系统中的microRNA调控历史与展望

青科沙龙第124期 | Cell-DMD非人灵长类模型揭示疾病早期发生多种干细胞异常

AI两获诺奖或引发科研变革，但有人感到了忧虑...

顶尖人才的回归：能否打造出科学的“试验田”

蒲慕明在Cell撰文：过去25年神经所培养1000多名博士生，其中100位已成为PI

青科沙龙第123期 | Cell Stem Cell-基于人类器官的高通量药物筛选策略促进软骨再生

中科院陈玲玲在NEJM发文：长非编码RNA剂量不足引发神发育疾病

青科沙龙第123期 | Cell Stem Cell-基于人类器官的高通量药物筛选策略促进软骨再生

《癌症传》作者最新力作：无论我们如何努力，我们终将回到细胞

青科沙龙第123期 | Cell Stem Cell-基于人类器官的高通量药物筛选策略促进软骨再生

施一公与宿强最新Nature论文：揭示过敏反应关键机制

全球视野，过去十余年冷泉港亚洲吸引了20多位诺奖得主

“科学伉俪”，同为霍华德·休斯研究员，又双双获美国科学院院士

青科沙龙第122期 | Cell Metab-肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

中国论文“自引”比例高，或导致全球论文排名有失公正

青科沙龙第122期 | Cell Metab-肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

诺奖得主Jennifer Doudna：如何一步步成为CRISPR领域的领军人物

青科沙龙第122期 | Cell Metab-肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

生物医学的大变革：“AlphaFold时刻”给蛋白质科学带来深刻影响

青科沙龙第122期 | Cell Metab-肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

资深专家解读：“如果没有今年的化学奖，可能就没有物理学奖”

致敬两位miRNA先行者：甘坐“冷板凳”，一朝诺奖天下知

青科沙龙第121期 | Nature-二型免疫增强细胞疗法的抗肿瘤疗效

基因疗法致癌？7名接受蓝鸟生物基因疗法的儿童患上了血癌

青科沙龙第121期 | Nature-二型免疫增强细胞疗法的抗肿瘤疗效

AI精准预测蛋白质结构，结构生物学何去何从？颜宁等人点评

David Baker专访：选择重大的科学问题、享受你的工作

David Baker：从头设计蛋白的“上帝之手 ”，极大地推动了蛋白质科学的发展

中山大学与阿里云在Cell发文：用人工智发现16万余种全新RNA病毒

刚刚，2024年诺贝尔化学奖揭晓！AlphaFold开发者和David Baker斩获诺奖

实至名归！两位人工智能先驱折桂2024年诺贝尔物理学奖

青科沙龙第120期 | Cell Research-从头设计异手性蛋白质-蛋白质相互作用

刚刚，2024年诺贝尔生理或医学奖揭晓！授予2位微小RNA及基因调控发现者

分类

时事

民生

政务

教育

文化

科技

财富

体娱

健康

情感

旅行

百科

职场

楼市

企业

乐活

学术

汽车

时尚

创业

美食

幽默

美体

文摘

原创标签

时事社会财经军事教育体育科技汽车科学房产搞笑综艺明星音乐动漫游戏时尚健康旅游美食生活摄影宠物职场育儿情感小说曲艺文化历史三农文学娱乐电影视频图片新闻宗教电视剧纪录片广告创意壁纸头像心灵鸡汤星座命理教育培训艺术文化金融财经健康医疗美妆时尚餐饮美食母婴育儿社会新闻工业农业时事政治星座占卜幽默笑话独立短篇连载作品文化历史科技互联网

发布位置

广东北京山东江苏河南浙江山西福建河北上海四川陕西湖南安徽湖北内蒙古江西云南广西甘肃辽宁黑龙江贵州新疆重庆吉林天津海南青海宁夏西藏香港澳门台湾美国加拿大澳大利亚日本新加坡英国西班牙新西兰韩国泰国法国德国意大利缅甸菲律宾马来西亚越南荷兰柬埔寨俄罗斯巴西智利卢森堡芬兰瑞典比利时瑞士土耳其斐济挪威朝鲜尼日利亚阿根廷匈牙利爱尔兰印度老挝葡萄牙乌克兰印度尼西亚哈萨克斯坦塔吉克斯坦希腊南非蒙古奥地利肯尼亚加纳丹麦津巴布韦埃及坦桑尼亚捷克阿联酋安哥拉