青科沙龙第122期 | Cell Metab-肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

学术 2024-10-20 10:02 浙江

A Masked Aging Factor

肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下
通过FGFR4-LRH1信号节点维持胆汁酸稳态

本期青科沙龙关键词

FXR-FGF4 胆汁淤积应激

FGFR4-LRH1 胆汁酸稳态

相关介绍

胆汁酸(BA)稳态对各种生理过程至关重要，而其破坏是胆汁淤积的基础。farnesoid X受体（FXR）是通过回肠成纤维细胞生长因子（FGF）15/19内分泌通路调节BA稳态的主要调控因子，对餐后或异常的肠内BA通量作出反应。然而，在非餐后或肝内胆汁淤积情况下，调节肝脏内BA合成程度的肝脏FXR的新生旁分泌信号介质尚不清楚。

2024年10月10日，温州医科大学李校堃、黄志锋、宋林涛共同通讯在Cell Metabolism（IF=27.7）在线发表题为“Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress”的研究论文，该研究发现肝脏FXR-FGF4是在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH-1信号节点维持胆汁酸稳态所必需的。

该研究发现肝脏FGF4是一个直接的FXR靶点，其旁分泌信号下调Cyp7a1和Cyp8b1。FXR-FGF4的作用是由未知的细胞内FGF受体4 (FGFR4)-LRH-1信号节点介导的。这条以肝脏为中心的通路是外周FXR-FGF15/19通路上游肝内和肝内BA通量的一线检查点，它们共同构成了一个完整的肝肠控制机制，微调BA稳态，抵消胆汁淤积和肝胆损伤。该研究揭示了对胆汁淤积性疾病的潜在治疗策略。

研究过程

胆汁酸对于脂溶性营养物的消化和吸收至关重要，同时也作为信号分子调节机体代谢和能量稳态。胆汁酸稳态或相关信号途径的紊乱会引起胆汁淤积、肝损伤和代谢紊乱，严重者可诱发肝癌。胆汁酸稳态的维持主要通过负反馈机制和时空控制的肠肝循环。胆汁酸合成的调节主要依赖于肝脏和肠道中法尼醇X受体（FXR）的激活，它感知胆汁酸水平并控制胆汁酸合成、转化、运输和信号相关的基因转录。

之前的研究表明，在餐后肠内胆汁酸增加的情况下，激活的FXR可促进肝脏中SHP、MAFG以及回肠中成纤维细胞生长因子15/19 (FGF15/19)的转录。肠道分泌的FGF15/19选择性地结合并激活肝成纤维细胞生长因子受体4（FGFR4）-β-klotho（KLB）复合体，并以尚未解析的信号路径抑制胆汁酸关键合成酶基因Cyp7a1和Cyp8b1的转录。这种内分泌途径与食物消化的生理反应相结合，在餐后阻止新的胆汁酸合成，是防止过量胆汁酸对肝脏和肠道系统潜在毒性的必要生理需求。由于回肠与肝脏分离，而肝脏是胆汁酸合成的主要器官，因此，回肠FGF15/19通路的功能滞后于肝脏在早期餐后胆汁酸合成中的作用。这种时空限制提出了一个关键问题：当内分泌FGF15/19信号通路尚未发挥作用时，肝内胆汁酸合成以及总胆汁酸含量是如何在肝脏中受到控制的？

为了回答这一问题，课题组构建了内分泌FGF15功能缺失的基因敲除小鼠。结果表明，在缺乏FGF15的情况下，激活FXR后仍然可以维持对Cyp8b1表达的抑制，但无法抑制Cyp7a1。有趣的是，这种抑制作用在对应受体FGFR4缺乏的小鼠肝脏中完全丧失。因此，研究团队提出一个重要假设，即在肝脏中存在另一个由FXR控制的FGF家族成员，以自分泌或旁分泌途径直接激活肝脏FGFR4来抑制胆汁酸合成，特别是通过抑制Cyp8b1路径。

为验证该假设，研究团队通过系统性筛选分析导致FXR作用差异的FGF家族成员，发现肝脏FGF4是FXR的另一个直接靶基因。FGF4作为肝FXR的信号介质，可以抑制Cyp7a1和Cyp8b1的转录，其中对Cyp8b1的抑制作用更为明显，进而抑制肝脏胆汁酸合成，改善胆汁淤积症。进一步机制研究发现，FXR-FGF4的这种以肝脏为中心的作用是通过一个从未被报道的FGFR4-LRH-1信号传递途径介导的：当 FGF4 激活 FGFR4 后，细胞质中的核受体LRH-1 被招募到 FGFR4 激酶区域，导致通过磷酸化介导的 LRH-1 失活并失去对 Cyp7a1 和 Cyp8b1 基因启动子的靶向作用。重要的是，研究团队于小鼠中发现的现象在临床患者中得到了充分验证，相比健康人群，胆汁淤积患者肝脏FXR和FGF4表达水平显著减少、相关信号轴明显受损。

FXR-FGF4-FGFR4-LRH-1信号通路调控胆汁酸合成的机制模式图。

综上所述，本研究鉴定了肝脏FGF4作为FXR的直接转录靶基因，也是外周FGF15/19通路上游以肝脏为中心的胆汁酸合成反馈抑制因子。胆汁酸合成的精确时空控制对于在响应多种生理需求和病理挑战时维持胆汁酸稳态至关重要。这一肝脏FXR-FGF4到FGFR4-LRH-1通路的阐明，明确并拓展了精确时空调控的机制和模式。相关发现为肝脏胆汁酸合成和肠肝或全身胆汁酸稳态调控提供了新的机制见解，也为设计胆汁淤积和相关疾病的治疗新策略开启了一扇新的大门。

原文链接

Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via an FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress: Cell Metabolism

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温州医科大学黄志锋教授、李校堃院士和宋林涛博士为论文共同通讯作者；宋林涛以及课题组博士后侯煜姝和硕士研究生徐达为论文共同第一作者。相关工作得到了国家自然科学基金重大研究计划集成项目、浙江省自然科学基金重大项目以及瓯江实验室拔尖人才计划等的支持。

肝脏相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，我们联系并邀请到了本文第一作者：温州医科大学-瓯江实验室博士后侯煜姝作为讲者对本项研究进行分享。

讲

者

介

绍

侯煜姝，温州医科大学-瓯江实验室博士。2023年在温州医科大学药学专业完成硕博连读获取博士学位，师从黄志锋教授。随后入瓯江实验室从事博士后研究，现为温州医科大学-瓯江实验室联合培养博士后。研究期间长期聚焦于成纤维细胞生长因子FGF通过相关受体启动特异性信号转导网路，发挥调控机体代谢功能的机制研究。相关研究成果在Cell Metabolism、Nature Communications、Hepatology等知名国际期刊上发表。

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