青科沙龙第124期 | Cell-DMD非人灵长类模型揭示疾病早期发生多种干细胞异常

学术 2024-11-02 08:20 浙江

本期青科沙龙关键词

DMD ICSI技术

NHP模型 干细胞异常

相关介绍

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种由DMD基因突变引起的进行性肌肉萎缩疾病。肌肉纤维依靠多种细胞类型的协调来修复和再生能力。

2024年9月20日，昆明理工大学陈永昌、季维智及广州实验室胡苹共同通讯在Cell在线发表题为“Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in the rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy”的研究论文，该研究利用非人灵长类疾病模型解析了杜氏肌营养不良症发病早期骨骼肌病理变化的关键机制。

为了阐明病理条件下这些细胞类型的细胞和分子变化，研究人员创建了一个恒河猴DMD模型，该模型显示进行性肌肉退化和运动功能受损，反映了人类的情况。通过利用这些DMD猴子，使用单细胞RNA测序(scRNA-seq)分析了新分离的肌肉组织。该研究揭示了免疫细胞景观的变化，纤维化纤维脂肪源性祖细胞(FAPs)谱系进展方向的逆转，以及FAPs和肌肉干细胞(MuSCs)的TGF-b抗性。此外，MuSCs表现出细胞内在缺陷，导致分化缺陷。该研究为DMD的发病机制提供了重要的见解，为进一步探索其潜在机制提供了有价值的模型和数据集，并为开发和评估治疗干预措施提供了合适的平台。

研究过程

杜氏肌营养不良症(DMD)是一种隐性遗传的X连锁严重肌肉退行性疾病，其特征是进行性肌肉无力和肌肉丧失。这种疾病是由DMD基因突变引起的，导致肌营养不良蛋白缺失或显著减少。这种表型通常在2-4岁左右的患者中开始被检测到，患者最终死于心脏和呼吸衰竭。目前，该领域的研究主要集中在DMD的基因治疗和药物干预的发展上。然而，对该疾病发病机制的细胞和分子机制，特别是早期发生的变化的了解仍然有限。值得注意的是，由于难以获得患者肌肉样本，特别是在疾病的早期阶段，大多数研究都依赖于小鼠骨骼肌。在这个阶段，患者通常是2-4岁，进行肌肉活检会严重影响他们的肌肉功能。因此，DMD动物模型的生成一直是众多研究的重点，有助于进一步了解DMD的致病机制。

非人灵长类动物(NHPs)是进化上与人类最接近的物种，在遗传、精细运动技能、肌肉结构和功能、免疫和代谢系统等方面都有很高的相似性。利用CRISPR-Cas9介导的基因编辑技术，研究人员之前培育了针对DMD基因外显子5的mosaic恒河猴，在这些嵌合恒河猴创建者的基础上，进一步采用胞浆内单精子注射(ICSI)技术产生了F1型半合子恒河猴。生成的恒河猴模型概括了在DMD患者中观察到的大多数早期病理表型。

文章研究机制模式图

自从发现肌营养不良蛋白是DMD的致病蛋白以来，机制研究的重点是揭示与肌营养不良蛋白丧失相关的分子过程及其与DMD病理的联系。现在已经知道，肌营养不良蛋白在维持肌肉细胞膜的稳定性方面起着至关重要的作用，它是连接细胞内肌动蛋白细胞骨架网络和细胞外基质(ECM)的连接点。肌营养不良蛋白的缺失会导致多种后果，包括炎症、纤维化、线粒体功能障碍、钙和活性氧失调，所有这些都被认为在DMD的发病机制中发挥重要作用。最近的研究也表明，MuSCs在DMD影响的肌肉中功能失调，导致再生潜能受损。因此，深入了解这些过程背后的分子和细胞机制以及干细胞如何受到影响具有重要的临床意义。

利用NHP模型，作者在疾病早期阶段进行了单细胞测序分析，揭示了免疫细胞景观的变化，确定了纤维脂肪源性祖细胞(FAPs)和MuSCs的深刻缺陷。这些发现促进了人们对DMD发病机制的理解。综上所述，该研究不仅解决了对更先进的疾病动物模型的需求，而且还揭示了疾病的发病机制，具有改善DMD患者生活质量和确定潜在治疗策略的潜力。

原文链接

Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in the rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy: Cell

直

播

分

享

昆明理工大学陈永昌教授、季维智院士和广州实验室胡苹研究员为文章的共同通讯作者。昆明理工大学灵长类转化医学研究院博士生任帅伟、白绕仙、博士后郭文婷，上海交通大学医学院附属新华医院脊柱中心傅鑫副研究员为该研究论文共同第一作者。

罕见病相关研究一直是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了本文通讯作者：广州实验室胡苹研究员作为讲者对本项研究进行分享。

讲

者

介

绍

胡苹，广州实验室研究员。长期从事组织干细胞及其再生医学应用的研究，在Cell、Mol Cell、Dev Cell、EMBO J、Nature Commun、Genes & Dev、Cell Research等国际知名期刊发表研究论文50余篇，参与编写专著7部。获中国科学院“百人计划”、上海市“浦江人才”、人社部“高层次留学归国人员择优”，揭示包括免疫细胞、代谢因子在内的多种微环境成分对组织干细胞、再生及衰老的调控机制，建立多种罕见病的新型动物模型，在国际上率先建立功能性组织干细胞体外长期扩增系统，并首先进行干细胞治疗DMD的临床试验，取得较好的效果，证实肌肉干细胞临床应用的安全性与有效性。相关技术获评由中国科学院与军委科技委共同组办的“率先杯”10项未来技术之一。获得上海市“五一劳动奖章”。申请国家发明专利13项，其中已授权8项，授权国际专利4项。

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