中科院陈玲玲在NEJM发文:长非编码RNA剂量不足引发神发育疾病

学术   2024-10-28 17:00   浙江  


长链非编码RNA(lncRNA)是一类长度大于200个核苷且不具备蛋白质编码能力的核糖核酸分子,目前已有大量的细胞与动物模型揭示了多个lncRNA以不同的分子机制参与基因表达调控,然而临床上由于lncRNA表达缺陷而导致遗传学疾病的直接证据还很少,lncRNA的生理病理学意义有待明确。

2024年10月24日,中国科学院分子细胞科学卓越创新中心陈玲玲研究员受邀在The New England Journal of Medicine上发表了题为Linking a Neurodevelopmental Disorder with a lncRNA Deletion的科学评述(Science Behind the Study),介绍了Ganesh等同期发表的关于长非编码RNA(lncRNA)CHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病的科学依据,并论述了CHASERR剂量效应的生理病理学意义。


Ganesh et al报道了三例因CHASERR单倍体缺陷引起剂量不足而导致严重神经发育缺陷的儿童临床病例。患儿临床表现为:严重发育迟缓,先天性面部发育畸形,脑髓鞘萎缩和大脑皮层退化等严重脑病特征。


陈玲玲研究员详细论述了由CHASERR单倍体缺失引起神经发育缺陷发生的科学依据。CHASERR是一个保守的lncRNA,在15号染色体上位于染色质重塑酶Chromodomain-helicase-DNA-binding protein 2 (CHD2)基因的上游,可以顺式调控CHD2的表达。已有报道表明,小鼠中Chaserr对于维持CHD2蛋白质表达水平至关重要;纯合体Chaserr敲除小鼠导致产后早期致死,杂合体敲除导致严重的发育阻滞(Nature Communications, 2019)。在三例患儿中,CHASERR单倍剂量不足导致了CHD2表达上升,引起受CHD2调控的神经功能基因表达失调,最终导致疾病的发生。


值得注意的是,CHD2蛋白的表达剂量不足也会导致神经疾病的发生(Gene Reviews, 2021)。因此,CHASERR的生理病理功能具有计量依赖性,并且精准调控CHD2的表达。基于此,本文提出了CHASERR可以作为相关患者病因筛查的候选靶标,并指出在动物模型中证实具有功能的lncRNA可能也是疾病发生的潜在风险因子。

CHASERR单倍剂量不足导致神经发育疾病


原文链接
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMe2411291
https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2400718


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