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藕舫天使Ofound 专注服务、投资浙大系创业者本硕毕业于浙江大学高分子系，博士毕业于美国怀俄明大学化工系。2011-2015年，美国凯斯西储大学生物医学工程系博士后；2015年-至今，历任浙江大学化工学院讲师、副教授、教授。主要从事功能高分子载体材料应用于影像分子、药物分子和生物大分子的靶向递送基础研究及临床转化研究。已发表SCI收录文章130余篇，授权中国发明专利15项，作为主要骨干成员参与临床转化3项。曾获教育部青年长江学者（2020），国家自然科学二等奖等。2024年获国家杰出青年科学基金。
Nat. Commun.（第一作者周朱贤）：纤维连接蛋白靶向造影剂对乳腺癌微转移进行MRI检测
转移是癌症患者死亡的主要原因。在早期阶段发现高危乳腺癌症，包括微转移，对于制定适当有效的介入治疗至关重要。纤维连接蛋白表达增加是上皮细胞向间充质转化的标志，与高危乳腺癌症和转移有关。有鉴于此，凯斯西储大学Zheng-Rong Lu教授和David L. Wilson等人在先前的研究中已经开发了一种五肽CREKA（Cys-Arg-Glu-Lys-Ala）靶向钆基磁共振成像（MRI）造影剂，CREKA-Tris（Gd-OTA）3（Gd-DOTA（4,7,10-三（羧甲基）-1,4,7,10-四氮杂环十二烷基钆），其能与快速生长的癌症肿瘤微环境中丰富的纤维蛋白-纤连蛋白复合物结合。因此，在本研究中，作者评估了CREKA-Tris（Gd-DOTA）3在携带转移性4T1乳腺肿瘤的雌性小鼠中通过MRI与高分辨率荧光冷冻成像联合检测微转移的能力。该研究发现CREKA-Tris（Gd-DOTA）3在转移性肿瘤中提供了强大的对比增强，并能够检测尺寸<0.5mm的微转移，从而扩大了当前临床成像技术的检测范围。这些结果表明，CREKA-Tris（Gd-DOTA）3的分子MRI可能有助于在临床上早期检测高危乳腺癌症和微转移。https://www.nature.com/articles/ncomms8984Angew：具有可调电荷反转特性的氨基肽酶N -响应偶联物用于高效肿瘤积累和渗透肿瘤酶响应性电荷逆转载体可以诱导有效的胞吞作用，并导致有效的肿瘤浸润和强大的抗癌功效。然而，分子结构与电荷逆转特性、肿瘤穿透和药物递送效率的相关性尚不清楚。浙江大学申有青教授和周珠贤教授等人合成了氨肽酶N（APN）反应偶联物来研究这些相关性。研究发现，单体单元结构和聚合物链结构决定了酶促水解和电荷逆转速率，并相应地决定了APN响应性偶联物的转运、肿瘤积聚和渗透。具有温和APN响应性的偶联物平衡了体外跨细胞作用和体内整体药物递送过程，并实现了最佳的肿瘤递送效率，具有强大的抗肿瘤功效。这项工作为设计用于有效癌症药物递送的肿瘤酶响应电荷反向纳米药物提供了新的见解。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/anie.202217408Angew：分子级精准花菁染料纳米点—有望替代量子点在生物医学领域的应用荧光分子探针辅助光学成像具有高时效性、高对比度和可定量等优点，是探索复杂生物体系和可视化给药的强大工具。如何从分子设计出发，通过精准调控荧光分子的尺寸、结构和内部微环境等，合成具有优异光学性能和理化性能的荧光探针是生物成像领域的重要挑战。已发展的荧光探针包括小分子有机染料、量子点和有机纳米点，其中量子点虽具有明确的结构、可控的尺寸以及组成可调的光学性质，但其生物应用受限于较差的生物相容性和不易于功能化，而将小分子有机染料引入聚合物、树枝状大分子等有机纳米材料中得到的有机纳米点通常具有良好的生物相容性，且易于功能化，但存在结构、尺寸不明确，荧光量子产率低、荧光稳定性差等问题。针对这一问题，浙江大学周珠贤教授等人发展了一系列花菁染料为核的聚赖氨酸树枝状大分子（花菁染料纳米点），具有精确的结构、明确的尺寸、可定制的荧光光谱、高荧光量子产率、优良荧光稳定性以及易于功能化的多个表面基团。作者以花菁染料（Cy3、Cy5、Cy7）为核心，以生物可降解的赖氨酸为分支单元，采用发散法制备了一系列具有单一分子量、精确结构、较高纯度和均一尺寸的聚赖氨酸树状大分子（Cy-Gx，Gx为代数，x=1-8），阐明了该合成方法的可行性和通用性。以Cy5-Gx为代表，作者探究了此类染料的荧光增强机制，即表面赖氨酸单元可以避免荧光分子聚集、抑制荧光分子间旋转并减少非辐射衰减。利用Cy5-G5和Cy5-G8观察到尺寸依赖的细胞摄取行为，表明该系列精准纳米点能够精准探索纳米颗粒性质与其细胞行为之间的构效关系；Cy5-G8能够在瘤内蓄积长达六天，信噪比高达3，在体内肿瘤成像中表现出优异的潜力。这些花菁染料纳米点结合了量子点和有机纳米点的优点，是生物医学应用的理想荧光探针。https://doi.org/10.1002/anie.202202128Adv. Mater.：高通量筛选表面工程菁氨酸纳米点促进治疗性抗体主动转运进入实体瘤由于治疗性生物大分子对穿透复杂的肿瘤微环境具有很高的抵抗力，因此将其成功递送到实体瘤中面临着巨大的挑战。在此，浙江大学周珠贤教授等人利用主动转运纳米粒子通过细胞转胞吞作用有效地将生物大分子药物输送到实体瘤中。作者制备了一系列以分子级精确菁5为核的聚赖氨酸G5树枝状大分子（Cy5纳米点），其具有不同外周氨基酸（G5-AA）。通过基于荧光的高通量筛选评估这些带正电的纳米点诱导细胞内吞、胞吐和转胞作用的能力，最终对纳米点进行筛选优化。经过优化的纳米点（G5-R）与αPD-L1（一种与程序性死亡配体1结合的治疗性单克隆抗体）（αPD-L1-G5-R）。αPD-L1-G5-R可以通过吸附介导的转胞作用（AMT）大大增强肿瘤的穿透能力。αPD-L1-G5-R在治疗部分切除CT26肿瘤的小鼠（模拟了临床上手术后残留肿瘤的局部免疫治疗）中展现了有效性。而包埋在纤维蛋白凝胶中的αPD-L1-G5-R可以有效地介导肿瘤细胞的转胞作用，并在整个肿瘤中递送αPD-L1，从而增强免疫检查点阻断，减少肿瘤复发，显著延长生存时间。因此，研究认为，主动转运纳米点是有效递送治疗性生物大分子的有前景的平台。![]()
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202302292Adv. Mater.：蛋白冠会阻碍纳米药物的靶向能力？没关系，超声照一照就能解决配体/受体介导的靶向药物递送已被广泛认为是提高纳米药物临床疗效的一种极具前景的策略。然而，在体内递送时，血浆蛋白会在纳米颗粒表面结合形成蛋白冠（protein corona），从而减弱这一靶向递送的效力。为了克服这一现象，浙江大学黄品同教授、申有青教授和周珠贤教授等人发现，利用超声空化现象实现超声（US）诱导的脂质体重组可用于清除脂质体纳米颗粒上的表面血浆蛋白冠。为了证明该方法的可行性和有效性，作者开发了负载吉西他滨（GEM）和全氟戊烷（PFP）的、可靶向细胞转胞吞作用肽修饰的可重构脂质体（LPGL），并验证了其用于癌症靶向治疗的能力。在血液循环中，由于血浆蛋白冠的存在，靶向肽会失活而失去靶向能力。而一旦它们到达肿瘤血管，超声通过液-气相变可诱导LPGL从纳米滴转化为微泡，并通过重组脂质膜去除表面蛋白冠。活化脂质体恢复了识别肿瘤新生血管上受体的能力，启动了配体/受体介导的转运，从而实现有效的肿瘤富集和渗透，并在患者来源的异种肿瘤移植模型中产生有效的抗肿瘤活性。这项研究为解决蛋白冠流体生物屏障提出了一种有效的策略，同时也为开发用于活性肿瘤运输和有效癌症治疗的转细胞靶向脂质体开辟了新的机会。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adma.202207271Adv. Funct. Mater.：筛选具有红血球搭便车和肿瘤细胞主动转运能力的两性离子脂质体以有效进入肿瘤通过细胞胞吞作用将纳米颗粒主动转运到实体瘤中在癌症纳米药物中显示出巨大的前景，但开发具有临床转化潜力的高效主动转运纳米药物具有挑战性。在此，浙江大学申有青教授和周珠贤教授开发了一种含叔胺氧化物（TAO）的两性离子脂质体纳米载体，可以将红细胞（RBC）连接到肿瘤血管，并通过转胞作用进入实体瘤。为了提高主动转运能力，作者构建了一个具有不同化学结构和粒径的TAO脂质体（TAOLs）库，并以稳定性和主动转运能力为指标对这些脂质体进行筛选。由此，作者鉴定出两种类型的TAOL，它们可以通过快速的巨胞饮和内质网/高尔基体参与的胞吐来诱导有效的肿瘤细胞转胞作用。研究发现，这些两性离子TAOLs可以搭便车连接红细胞，获得长时间的血液循环，并在肿瘤部位脱离细胞，通过跨细胞作用有效进入肿瘤，最终渗透到整个肿瘤。负载化疗药物的此类脂质体可以阻止携带人肝细胞癌HepG2细胞小鼠的肿瘤进展，与传统的脂质体药物相比，表现出更优的抗肿瘤活性。本研究展示了一种构建有效的活性转运脂质体纳米药物以有效进入肿瘤的策略。文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202214369Adv. Funct. Mater.：组蛋白脱乙酰酶触发的自牺牲肽-细胞毒素用于癌症选择性药物递送在指定的肿瘤部位精确输送抗癌药物是实现高疗效和减少不良反应的关键。然而，智能纳米系统的开发仍远不能满足此类需求。有几个挑战尚未解决：1）肿瘤微环境的复杂性和异质性使得各种肿瘤、肿瘤甚至不同阶段的单个肿瘤细胞的生理触发因素差异很大；2） 大多数响应式设计对刺激表现出较低的特异性反应，未能在正确的位置、正确的时间和正确的浓度输送药物；3）通常复杂的结构设计导致难以扩大生产、再现性低和改变药代动力学行为。因此，控制具有良好空间分布、时间持续时间和剂量的药物释放曲线仍然具有挑战性。分子内碱催化水解是一种常见的机制，涉及酯或酰胺键的多种酶水解。受此启发，浙江大学周珠贤教授和Zhuha Zhou等人报道了通过利用双模肽靶向设计和胺催化的分子内水解，制备用于癌症选择性药物递送的自调节肽-喜树碱（CPT）纳米组件。双模肽靶向设计是通过肿瘤靶向和核定位肽-CPT前药的共同组装实现的，可使纳米组装体具有有效的癌症细胞选择性能力。当纳米组件进入癌症细胞时，过表达的核内组蛋白脱乙酰酶（HDAC）切割乙酰基产生伯胺，触发胺催化的分子内水解，并在细胞核中快速释放药物。在HDAC存在的情况下，肽CPT前体药物在1小时内释放高达68%的CPT，而在HDAC不存在的情况下没有观察到可检测的CPT释放。因此，肽-CPT前药选择性杀死具有高HDAC水平的癌症细胞。双靶向肽CPT纳米组件通过抑制携带4T1侵袭性乳腺肿瘤的小鼠的肿瘤进展和转移，表现出延长的血液循环、优异的肿瘤积聚和强效的抗肿瘤活性。总的来说，HDAC-触发的自我适应策略对于开发癌症选择性药物递送系统来说具有重要的意义。文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202214025
Adv. Funct. Mater.：纤维素纤维与MOF完美结合的新方法纤维素是一种线性多糖，是地球上最丰富的的聚合物。天然纤维素可以从天然植物中提取，是一种经济、生物相容性好、可生物降解的产品。但是由于其较差的机械性能、较低的孔隙率以及弱的微生物抗性导致其在实际应用中仍存在挑战。最近，通过纳米技术将纳米结构材料与纤维素基材结合起来，赋予了复合材料许多有利的特性。在这些纳米材料中，具有大的比表面积、孔径可调、优异的热稳定性和化学稳定性的金属有机框架（MOF）已被大量应用于制备MOF/纤维素纤维复合材料。天然纤维素基材料作为柔性且环保的基底，MOFs 提供孔隙率和独特的化学性质，两者的复合扩展了它们在许多领域的性能。然而，传统的制备方法通常包括使用危险的有机溶剂、苛刻的反应条件、使用昂贵的设备和繁琐的程序。在此，浙江大学周珠贤教授等人设计了一种绿色、简便和通用的方法，在天然纤维素纤维基底上原位生长γ-环糊精金属有机框架（γ-CD-MOF）。首先，作者详细阐述了原位生长的机制，纤维素纤维中丰富的糖分子可以作为配位单位与钾离子络合，并作为γ-CD-MOF晶体快速生长的模板，CelluMOFs 的合成包含两个阶段：1) 纤维素纤维上成核位点的形成和 2) 成核和结晶过程。本文设计的合成方法避免使用了有毒有害试剂、避免了苛刻的反应条件，并且该绿色合成方法对各种基于纤维素纤维的材料（例如棉织物（90-97%纤维素）、亚麻（89-92%纤维素）、滤纸（84-90%纤维素））具有普适性。所得的复合材料 CelluMOF结合了纤维素纤维和CD-MOFs的优点，与原始纤维相比具有更高的孔隙率，比表面积增大50倍，对功能分子（精油、抗菌剂和活性药物）的负载能力提高了 23-36 倍。CelluMOFs 还表现出对挥发性有机化合物和二氧化碳的高吸附能力。此外，装载有模型药物（多柔比星）的 CelluMOFs 纺织品显示出稳定的释放曲线和深层皮肤渗透能力。同时作者展示了CelluMOF在香水行业、空气净化、环境保护和药物输送中的多功能应用，表明该材料在日常生活中具有广泛应用的巨大潜力。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.202105395Adv. Funct. Mater.：用于肿瘤归巢化疗的肽-细胞毒素结合物组装体肽药物偶联物是一种前药，具有精确的分子结构和直接利用肿瘤归巢、穿透或肽（如神经肽1受体靶向肽）的细胞摄取能力的优点。前药由于其低分子量而通常会被血液快速清除，因此需要被制成自组装成纳米结构，如纳米级胶束和囊泡，以减缓其肾脏清除。然而，大多数肽基前药通常会形成沉淀物、不规则的纳米纤维或凝胶，不适合静脉注射。浙江大学周珠贤教授等人利用精氨酸甘氨酸天冬氨酸赖氨酸（RGDK）肽和细胞毒素7-乙基-10-羟基喜树碱（SN38）合成了肿瘤归巢前药（SN38-Peps），并探索其结构与胶束形成的关系。作者使用不同结构的肽、连接体和药物偶联位点获得了SN38-Peps的小型文库，并研究了影响SN38-Peps组装和形成胶束稳定性的因素。最终获得了一种优化的SN38-Pep，（MOM）SN38（20）-CRGDK，它可形成稳定的胶束，其流体动力学直径约为110nm，固定载药量高达35%。与非靶向前药和临床使用的抗癌药物相比，胶束显示出延长的血液循环，显著增强的肿瘤积聚，因此提高了抗癌活性。文献链接：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/adfm.201807446
ACS Nano：单分子有机荧光纳米点在肿瘤成像与手术导航中的潜在应用荧光分子探针光学成像技术能够在细胞及分子水平上揭示疾病的内在状态，对于癌症的早期检测、诊断及图像引导手术具有可观的应用前景。目前，商业用荧光团大多数为小分子化合物，例如花菁染料，其发展及应用受到光漂白、低荧光量子产率、体内非特异性靶向、不良药物动力学等缺点的限制。针对这一问题，浙江大学周珠贤教授和青岛大学丛海林教授等人以有机小分子荧光团苝酰亚胺为核心，以生物可降解的赖氨酸为重复单元，制备得到一系列结构精准的荧光树枝状纳米点（PDI-PLL-G1~G8）。作者发现可通过调节树枝状纳米点的尺寸大小来调节其荧光特性，高代数树枝状纳米点可将疏水性染料完全埋藏在树枝状大分子内部，避免分子间聚集诱导的荧光淬灭。相比小分子有机荧光团，高代数的树枝状纳米点具有更高的荧光亮度，其荧光量子产率可提高20倍，并具有优良的稳定性和抗光漂白能力。随后，作者以PDI-PLL-G5为例，在分子表面引入生物素（Biotin）作为肿瘤靶向配体，验证了树枝状荧光纳米点的多价靶向肿瘤成像能力。结果显示活体肿瘤与正常组织原位信号比（TNR）约为3，持续时间超过5天，体外TNR约为17，肿瘤和健康组织分界清晰，可为小鼠转移瘤模型的图像引导手术提供准确判断。文献链接：
https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acsnano.0c01034
Adv. Sci.：纳米颗粒递送平台，具有高效抗肿瘤活性！化学免疫疗法在癌症治疗方面取得了重大进展。然而，癌细胞的自我防御机制，包括细胞周期检查点和程序性细胞死亡配体1(PD-L1)上调，极大地阻碍了治疗效果。浙江大学周珠贤教授等人设计了具有肿瘤敏感释放曲线的去甲斑蝥素(NCTD)-铂(Pt)共递送纳米颗粒(NC-NP)，以通过协同化学免疫疗法克服自我防御机制。该研究通过1，2-二氨基环己烷-铂(II)(DACHPt，OXA的母体药物)和NCTD偶联聚(乙二醇)-b-聚赖氨酸(PEG-PLL/NCTD)之间的协调开发制备了去甲斑蝥素(NCTD)-铂(Pt)聚合物纳米颗粒(NC-NP)。NC-NP在正常生理条件下保持稳定，但响应肿瘤酸度迅速释放1，2-二氨基环己烷-铂(II)(DACHPt，OXA的母体药物)和NCTD。NCTD抑制蛋白磷酸酶2A(PP2A)活性以缓解细胞周期停滞，并下调肿瘤PD-L1表达以破坏程序性细胞死亡-1(PD-1)/PD-L1相互作用，协同增强基于Pt的化疗和免疫原性细胞死亡诱导的免疫疗法。因此，NC-NP表现出强大的协同细胞毒性并促进T细胞募集以产生强大的抗肿瘤免疫反应。双重协同作用对原位4T1肿瘤表现出强大的抗肿瘤活性，为癌症治疗提供了一种有前途的化学免疫治疗范例。文献链接：
https://doi.org/10.1002/advs.202301216
文章来源：BioMed科技
藕舫天使专注于服务、投资浙江大学校友师生创业的项目，致力于支持浙大校友成为“公忠坚毅，能担当大任，主持风会，转移国运”的商业领袖。藕舫团队已经参与投资了100多家浙大校友创业企业：科技领域：可胜技术、长光辰芯、棒糖科技、糖吉医疗、形色、票小秘、帕拉卡、码全信息、深视科技、双深信息、多翼科技、睿维视科技、地卫二空间技术、视光半导体、青塔科技、傲芯科技、玩点旅行、一目可视、超光微、速智通科技、再造再生；智能制造领域：三相科技、励贝液压、拓烯科技、英创新材料、喜马拉雅科技、海川电气、晶宝新能源等。
