肺癌脑转移临床多见，其对包括靶向药物等多种药物耐药，且手术几乎无法彻底清除恶性肿瘤细胞，这类患者总体预后很差。围绕肺癌脑转移的研究很多，肿瘤微环境中长期被忽视的肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）近来引起了科学家和临床医生的重视。
近日，国家神经疾病医学中心、复旦大学附属华山医院神经外科毛颖/花玮教授团队在Oncoimmunology（IF=7.2）杂志在线发表题为“HIF2A mediates lineage transition to aggressive phenotype of cancer-associated fibroblasts in lung cancer brain metastasis”的研究论文，该研究综合分析了包含肺癌原发灶和脑转移灶的单细胞数据集，细致刻画了肺癌脑转移过程中CAFs的谱系组成和转换，揭示了缺氧诱导因子HIF-2α对CAFs转换为侵袭性表型的推动作用，为克服肺癌脑转移耐药提供了全新策略。
既往研究表明肺癌脑转移瘤与原发性肺癌在肿瘤微环境方面存在显著差异，相关差异在很大程度上驱动了肿瘤的发展和治疗抵抗。作为肿瘤微环境的主要组成部分，肿瘤相关成纤维细胞具有高度可塑性，对促进肿瘤保护性微环境至关重要，但在肺癌脑转移瘤中CAFs谱系组成和功能目前尚不清晰。
在该研究中，作者鉴定出4类在肺癌脑转中具有独特作用的CAF，其标志物和功能状态具有显著差异。有趣的是CAFs的谱系组成在肺癌脑转中发生了很大变化，表现为促血管生成以及促基质生成的CAFs显著增加，而较为幼稚原始的一类CAFs显著减少。通过富集分析和拟时序分析，发现缺氧是其谱系转换的推动因素；同时缺氧相关因子HIF-1α与HIF-2α在肺癌脑转移瘤中上调。
为了对前述生信分析的结果进行验证，作者收集了公共数据库中有关肺癌和黑素瘤的大队列肿瘤组织的RNA测序，证实了HIF-2α在肺癌以及黑色素瘤的脑转移瘤中均上调。此外，作者还收集了4对配对的脑转移样本及其原发肺癌临床样本，进行了免疫组化和多重免疫荧光检测，从蛋白层面证实了HIF-2α在脑转移瘤中表达升高。
为进一步分析CAFs功能，作者对CAFs亚群的关键转录因子进行分析，结果发现HIF-2α模块与肺癌脑转移瘤高度相关，HIF-2α模块是促血管生成CAFs的特异性标记，其调控网络表征揭示了 HIF-2α介导CAFs的功能重塑，推动血管形成及基质生成转变。HIF-2α驱动CAFs的其他功能还包括上调氨基酸合成直接支持肿瘤干细胞生长，并与巨噬细胞互动促进免疫抑制表型等。
综上所述，该研究表明HIF-2α驱动肺癌脑转移过程中CAFs向恶性表型转化，通过增强血管生成、激活代谢重编程，促进肿瘤细胞生长，当然该结论还需要进一步的湿试验、动物实验和临床试验的验证。该研究创新性地指明了在肺癌脑转移瘤中靶向HIF-2α和成纤维细胞是未来克服耐药很有前景的一种治疗方法。
复旦大学附属华山医院神经外科毛颖/花玮教授为该论文通讯作者，复旦大学附属华山医院神经外科尤慕远博士、傅敏杰博士为共同第一作者。
通讯作者简介
毛颖 教授
复旦大学附属华山医院
主任医师，博士生导师，长江学者，国家杰出青年基金获得者
复旦大学附属华山医院院长
国家神经疾病医学中心主任
复旦大学附属华山医院神经外科常务副主任
复旦大学神经外科研究所副所长
上海市脑功能重塑和神经再生重点实验室主任
中华医学会神经外科学分会候任主任委员
中国医师协会神经外科分会副会长
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花玮 主任医师
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科主任医师，师从周良辅院士
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年副主任委员、中华医学会神经外科分会会员等
已发表论文50余篇；参编神经外科专著10部；申请专利8项
荣获2023年王忠诚中国神经外科医师年度奖（青年医师奖）、第33届上海市优秀发明一等奖（2021年，第一）、教育部高等学校科技进步奖一等奖（2018年，第六）、上海市科技进步奖一等奖（2019年，第九）、上海市星光计划一等奖（2018年，第一）、中国抗癌协会科技奖三等奖（2018年，第一）、上海市优秀发明一等奖（2018年，第二）、上海市抗癌协会科技奖一等奖（2017年，第一）、上海市青年拔尖人才 （2016年）、第25届上海市优秀发明一等奖（2013年，第三）等
2013年在美国洛杉矶学习1年，2018-2019年分别在美国哈佛大学医学院、法国斯特拉斯堡医学院培训；2017年在西藏昌都市洛隆县人民医院支边，相关事迹被新华社、文汇报等报道
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