该研究收集了31例涵盖不同基因突变和靶向治疗的新鲜肺癌脑转移肿瘤样本，用单细胞测序技术描绘了其免疫微环境图谱，结果发现肺癌脑转移中的T细胞浸润程度要高于原发脑胶质瘤等，与肺癌原发灶类似。进一步分析发现，EGFR突变的肺癌脑转移中T细胞浸润相对匮乏。有趣的是，在接受过TKI治疗的样本中，T细胞浸润显著提高；但是在这些浸润的T细胞中，负性的免疫检查点CTLA4表达也随之升高，提示靶向治疗虽然改善了T细胞匮乏的状态，但浸润的T细胞并不能发挥相应的功能。这一发现也在196例的临床样本中得到了验证。
在机制上，该研究发现TKI会刺激肿瘤细胞释放HMGB1和CALR等免疫分子，进而刺激Toll样受体激活巨噬细胞、招募T细胞，从而导致TKI治疗后T细胞浸润增加。同时，肿瘤中浸润的T细胞也会通过Toll样受体识别HMGB1等，进一步激活了NF-κB信号通路，其中的p65转录因子可以与CTLA4结合，促进其表达上调。
该研究还构建了EGFR突变的肺癌脑转移小鼠模型，模拟临床上EGFR突变的肺癌脑转移。在动物模型中，TKI和CTLA4单抗的联合疗法能显著延长荷瘤小鼠的生存时间，进一步的单细胞测序证实联合治疗能增加效应T细胞的比例，这意味着T细胞杀伤肿瘤的功能的确得到了增强，克服了免疫逃逸，实现了免疫重振。荷瘤小鼠的肝、肺并未观察到病理损伤表现，各项生化指标均正常，提示该联合治疗方法安全。
综上，该研究详细刻画了靶向治疗前后肺癌脑转移免疫微环境的变化，揭示了TKI通过CTLA4上调来重塑负性免疫微环境的机制，并在动物模型中实现了免疫重振，为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供了新的思路。
复旦大学附属华山医院神经外科毛颖/花玮教授、迟喻丹研究员为该论文的共同通讯作者。复旦大学附属华山医院神经外科傅敏杰博士、复旦大学脑转院赵加旭博士后为共同第一作者。
Fu et al., Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade, Cancer Cell (2024), https://doi.org/10.1016/j.ccell.2024.09.012
通讯作者简介
毛颖 教授
复旦大学附属华山医院
主任医师，博士生导师，长江学者，国家杰出青年基金获得者
复旦大学附属华山医院院长
国家神经疾病医学中心主任
复旦大学附属华山医院神经外科常务副主任
复旦大学神经外科研究所副所长
上海市脑功能重塑和神经再生重点实验室主任
中华医学会神经外科学分会候任主任委员
中国医师协会神经外科分会副会长
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花玮 主任医师
复旦大学附属华山医院
复旦大学附属华山医院神经外科主任医师，师从周良辅院士
中国医师协会脑胶质瘤专业委员会青年副主任委员、中华医学会神经外科分会会员等
已发表论文50余篇；参编神经外科专著10部；申请专利8项
荣获2023年王忠诚中国神经外科医师年度奖（青年医师奖）、第33届上海市优秀发明一等奖（2021年，第一）、教育部高等学校科技进步奖一等奖（2018年，第六）、上海市科技进步奖一等奖（2019年，第九）、上海市星光计划一等奖（2018年，第一）、中国抗癌协会科技奖三等奖（2018年，第一）、上海市优秀发明一等奖（2018年，第二）、上海市抗癌协会科技奖一等奖（2017年，第一）、上海市青年拔尖人才 （2016年）、第25届上海市优秀发明一等奖（2013年，第三）等
2013年在美国洛杉矶学习1年，2018-2019年分别在美国哈佛大学医学院、法国斯特拉斯堡医学院培训；2017年在西藏昌都市洛隆县人民医院支边，相关事迹被新华社、文汇报等报道
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迟喻丹 研究员
复旦大学附属华山医院/复旦大学脑科学转化研究院
国家优秀青年人才，研究员，博士生导师
主要从事中枢神经系统肿瘤与炎症相关研究，关注病理微环境的变化规律、中枢神经系统药物递送与靶向治疗；其主要参与的软脑膜转移瘤铁螯合剂DFO治疗已进入临床试验
2016年中国科学院上海巴斯德研究所获得微生物学博士学位；2017-2020年美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心从事恶性中枢神经系统转移瘤的研究
迄今已在Science、Exploration、Mol Ther-Nucl Acids等国际高水平学术期刊发表论著，引用次数300余次，1项国内已授权专利，2项国际专利
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