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金屬藥物抗生素聯用策略，助多種抗生素對付超級細菌
港大研究
鉍
鉍可以通過特異性結合銅綠假單胞菌的鐵載體及鐵吸收調控因子 Fur，破壞鐵穩態。鉍以細菌內的鐵硫簇酶為靶向，抑制了呼吸複合物，進而擾亂細菌的電子傳遞鏈，削弱質子動力及損害外輸泵活性。
抗生素耐藥性（Antimicrobial resistance，AMR）引發的細菌感染，已成為人類健康的嚴峻威脅。近日，香港大學（港大）葉志成范港喜基金教授（生物無機化學）及化學系講座教授孫紅哲教授的團隊，聯同荷蘭格羅寧根大學和中國南開大學的研究人員，成功在這一領域取得了突破性的進展。團隊發現，不同類別的抗生素與鉍基藥物（如常見的水楊酸鉍，俗稱 Pepto-Bismol）聯合使用，可擾亂細菌的鐵穩態，重新恢復多種已失效抗生素的殺菌功能。這一發現已於《自然 － 微生物》（Nature Microbiology）上發表。
港大化學系講座教授孫紅哲（右二）及其研究團隊，左起：王晨媛、魏雪瑩、夏玉山博士及李洪艷博士（右一）
研究背景
抗生素的過度使用助長了細菌的耐藥性變異，導致幾乎所有臨床使用的抗生素在不同菌株中都遭遇耐藥性。2024 年 5 月，世界衛生組織更新了人類健康威脅最大的耐藥細菌名單，其中，銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）被列為「高度優先級重點病原體」。
銅綠假單胞菌是一種能引發多種感染的危險細菌，如肺炎、尿道感染和血流感染等。它能迅速對抗生素產生抗藥性，增加治療難度，對免疫力較弱的病患（如住院病人或慢性病患者）構成重大風險。因此，開發新治療策略刻不容緩。
金屬化合物作為抗菌劑已有廣泛應用，其多靶點作用可干擾細菌內多個生物通道，降低細菌產生耐藥性的可能性，例如鉍基藥物與抗生素聯用，已成為治療幽門螺旋桿菌感染的標準療法。
近年，孫紅哲教授團隊針對「超級細菌」展開了多項研究，並開發了能抑製金屬 -β- 內酰胺酶（metallo-β-lactamase）的活性的金屬藥物檸檬酸鉍（bismuth citrate），前者正是耐藥性的重要因素之一。此外，團隊還研發出「雙重特洛伊木馬」策略：將一種金屬藥物與結構類似鐵載體的抗生素「鐵黴素」聯合使用，在「喬裝」成鐵質後，通過細菌攝取鐵質的途徑將抗生素運到細菌之中，增強其殺菌效果。
主要發現
團隊首次將鉍基藥物與抗生素聯用的方案，應用於其他多重耐藥細菌，並且發現，水楊酸鉍與不同類別的抗生素聯用能協同消除多重耐藥性銅綠假單胞菌感染，阻止抗生素抗藥性的進化。
鉍可以通過特異性結合銅綠假單胞菌的鐵載體及鐵吸收調控因子 Fur，破壞鐵穩態。鉍以細菌內的鐵硫簇酶為靶向，抑制了呼吸複合物，進而擾亂細菌的電子傳遞鏈，削弱質子動力及損害外輸泵活性，最終使抗生素在細菌內積累並提高其療效。
此外，該方案也能提高抗生素對於生物膜內細菌的殺傷作用。聯合治療在體外菌血癥模型中，展示出強大的抗菌效果。在超過 100 多株的臨牀耐藥銅綠假單胞菌的測試中，這一療法也顯示出強大的抗菌效果。最後，在小鼠體內肺部感染模型中，該療法亦顯著降低了肺部的細菌定植，同樣提高了小鼠的生存率，為進一步的臨牀應用奠定了堅實基礎。
鉍（Bi3+）和不同類別抗生素聯用，對銅綠假單胞菌（Pseudomonas aeruginosa）表現出强大的協同殺菌效果
孫紅哲教授指出：「下一個疫情很可能是由超級細菌引起的感染爆發。我們必須未雨綢繆，提前制定對策以應對這類感染。」
團隊表示，由於抗生素開發成本高、研發周期長，且耐藥性細菌的加速進化縮短了新型抗生素的有效期，為免未來面臨「無藥可用」的困境，利用現有藥物的協同組合，便成為了解決問題的重要替代方案。
研究團隊
本研究由港大理學院化學系孫紅哲教授聯合荷蘭格羅寧根大學 Oscar P. Kuipers 教授、西班牙格拉納達聖塞西利奧大學醫院 Rubén Cebrián 博士共同開展。港大化學系夏玉山博士為本研究的第一作者，其他參與者包括港大化學系博士研究生魏雪瑩、王晨媛、研究助理教授李洪艷博士、港大牙醫學院助理教授高鵬博士、港大李嘉誠醫學院微生物學系高一村博士、南開大學微生物系吳衛輝教授等。香港研究資助局、香港衞生局健康及醫學研究基金、港大葉志成范港喜基金對是項研究提供了支持。
來源：香港大學
港大研究
金屬藥物抗生素聯用策略
助多種抗生素對付超級細菌
