近日，赛诺菲在第66届美国血液学会年会(ASH 2024)上，以口头报告的形式披露了III期在研药物rilzabrutinib在接受过治疗的免疫性血小板减少症 (ITP) 成人患者中的疗效和安全性。
Rilzabrutinib是一款布鲁顿氏酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，有望成为多种免疫介导疾病的“first-in-class”或“best-in-class”治疗药物。公司预计将在年底前向美国和欧盟的监管机构提交申请，如果获得批准，rilzabrutinib 将是首款获批用于ITP的BTK 抑制剂。
关于最新研究数据
LUNA 3 是一项随机、多中心、3期研究，旨在评估rilzabrutinib与安慰剂在成人和青少年持续性或慢性ITP患者中的疗效和安全性。患者接受口服rilzabrutinib 400mg，每天两次或安慰剂，为期12至24周的双盲治疗期，随后是28周的开放标签治疗，然后是4周的安全随访或长期拓展研究。
主要终点是持久的血小板反应，定义为在24周盲法治疗期的最后12周中至少有8周血小板计数达到或高于50,000/μL的参与者比例。截至 2024 年 3 月 14 日，结果显示：
86 名 (65%) 接受rilzabrutinib 治疗的患者实现了血小板反应，而接受安慰剂治疗的患者仅为 23 名 (33%)。
31 名 (23%) 接受rilzabrutinib 治疗的患者实现了持久反应这一主要终点，而接受安慰剂治疗的患者为 0 名 (P<0.0001)。
次要终点包括血小板反应的周数和时间、抢救治疗的使用、身体疲劳和出血评分。与安慰剂相比，rilzabrutinib 在所有次要疗效终点均有显著改善。
在安全性上，rilzabrutinib 和安慰剂组患者发生全因、任何级别的不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 的比例相似、2 级胃肠道不良事件的比例相当。最常见的治疗相关不良事件是腹泻、恶心、头痛和腹痛，均为 1 级或 2 级。
关于Rilzabrutinib
Rilzabrutinib对BTK 具有高度选择性，对血小板聚集没有影响。此前，该药物获FDA授予治疗 ITP 的快速通道资格和孤儿药资格。
目前，该药在正在针对多种免疫介导疾病进行研究，除ITP外，还包括哮喘（2 期）、慢性自发性荨麻疹（3 期于2024 年开始）、结节性痒疹（3期于 2024 年开始）、IgG4 相关疾病（2024 年下半年得到2b 期结果）和自身免疫性溶血性贫血（2024 年下半年 2b 期结果）。
2020 年8 月，赛诺菲以36.8 亿美元收购Principia Biopharma 获得了rilzabrutinib、tolebrutinib 和atuzabrutinib 这3款BTK抑制剂。
2024年5月，rilzabrutinib在治疗中重度哮喘的一项平行治疗、双盲、安慰剂对照的II期研究达到主要终点，即在治疗期间发生哮喘失控（LOAC）事件的患者比例。在12周的治疗中，rilzabrutinib和安慰剂发生LOAC事件的患者比例分别为37.5%和50.0%（odds ratio：0.570，P=0.2880），相对风险降低25.0%。此外，安慰剂组比rilzabrutinib组更易发生TEAEs（68.8% vs 46.9%）。
2期RILECSU研究表明，rilzabrutinib显著改善了中重度慢性自发性荨麻疹（CSU）成人患者的瘙痒、荨麻疹和风疹症状，而这些症状无法通过H1抗组胺药得到充分控制。结果显示：400 mg TID给药方案取得积极疗效；第12周时，每周瘙痒严重程度评分（ISS7）较基线时明显降低（最小二乘平均值[LSM]分别为-9.58 vs -6.31；P=0.0181）。ISS7的显著变化早在第1周就已出现。从基线到第12周，每周荨麻疹活动评分（UAS7）显著降低（LSM分别为-17.95 vs -11.20；p=0.0116）。从基线到第12周，每周荨麻疹严重程度评分（HSS7）评分显著降低（LSM为-8.31 vs -4.89；p<0.0100）。
关于BTK抑制剂
BTK是一种非受体蛋白酪氨酸激酶（NRTK），属于TEC激酶家族，在B细胞表面受体(BCR)等信号传导通路中发挥重要作用。生理情况下，BTK参与B细胞的发育成熟，以及B细胞的增殖、运输、趋化、黏附等过程。
一方面，BTK异常激活与多种血液瘤疾病相关：在CLL/SLL等多种B细胞血液瘤中，BTK持续激活下游AKT，ERK和NF-кB等通路，抑制恶性B淋巴细胞的凋亡，导致后者的异常增殖。
另一方面，BTK异常激活与多种自身免疫疾病相关。在类风湿性关节炎（RA）、多发性硬化症（MS）、系统性红斑狼疮（SLE）等多种自身免疫性疾病中，BTK介导与疾病密切相关的病生理过程，包括产生自身抗体、分泌多种促炎因子。
目前，市面上主要存在三代BTK抑制剂。
第一代：伊布替尼为全球首个获批的BTK抑制剂，适应症覆盖最多；
第二代：阿卡替尼、泽布替尼、奥布替尼等第二代抑制剂，着力提高药物靶向性及安全性。其中泽布替尼的适应症覆盖较全，阿卡替尼仅覆盖部分核心适应症；
第三代：以Pirtobrutinib为代表，系采用新的结合位点的非共价抑制剂。
与此同时，BTK 抑制剂已被证明治疗自身免疫疾病和炎症临床获益，包括ITP、SLE、MS、RA等。代表性药物remibrutinib 由诺华研发，其在CSU患者中的III期研究达到所有主要和次要终点；诺诚健华的奥布替尼亦在ITP、SLE、MS等适应症中做了一些列的验证；此外，创响/和黄共同开发的IMG-004也专门为自免疾病设计。
从全球范围来看，近年BTK抑制剂整体市场稳健增长；其中，代表药物伊布替尼在2023年的销售额为35.96亿美元，出现了一定程度的下降；主要由于二代BTK抑制剂阿卡替尼、泽布替尼逐步走向成熟。
关于ITP
ITP是一种自身免疫疾病，表现为血小板受免疫性破坏、血小板生成减少。患者可表现为皮肤瘀点、紫癜和胃肠道和/或尿道粘膜出血等。ITP是一种排除性诊断，发生血小板减少症（定义为血小板计数低于每微升10 万血小板）且无明确潜在原因的患者目前被诊断为原发性ITP。继发性ITP 是指由其他疾病或治疗引起的ITP；这些疾病包括自身免疫性疾病、淋巴增生性疾病、感染性疾病、输血或药物诱导，总共占ITP 病例的20%。
成人ITP 的患病率约为10/10000，发病率为1.6-3.9/100000/年。成人ITP 通常为慢性疾病，因此患病率超过了发病率。一项美国的回顾性研究显示，儿童ITP 患病率约8/100000，成人约12/100000。
尽管ITP的病理生理机制尚不完全清楚，但其关键事件被认为是产生抗血小板自身抗体；一些研究表明，细胞毒性T 细胞也可以直接破坏或抑制血小板的产生。除此之外，某些ITP 患者似乎存在诱发事件。遗传和获得性因素可能发挥了作用；两种常被提及的获得性因素是感染（通常是病毒）和破坏免疫自身稳定的全身性疾病（如自身免疫性疾病、淋巴系统恶性肿瘤）。
国内目前ITP一线治疗为激素及静注免疫球蛋白：激素治疗初始缓解率较高，在激素减停过程中，绝大部分患者复发，持续缓解率不高；而静脉注射免疫球蛋白疗效短暂且价格较为昂贵。促血小板生成药物为复发难治ITP 成年患者二线治疗首选药物，此类药物多在1-2 周内起效，有效率可达60%以上，但停药后多不能维持疗效。
面对上述挑战，应对策略：（1）开发新药或是老药新用；（2）不同作用机制药物联合。BTK抑制剂治疗ITP 优势在于减少巨噬细胞介导的血小板破坏以及减少致病性自身抗体的产生，有潜力成为治疗ITP 的新方法。
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