01
特征和危害
阿尔茨海默病（Alzheimer disease，简称AD）是以其发现者德国医生阿洛伊斯·阿尔茨海默博士的名字命名的疾病。
18世纪的德国小城图宾根，是一个极富浪漫感的城市，这里造就了很多文学和哲学大师，如黑格尔、荷尔德林等。后来，很多人都把来这里演讲作为一种荣耀，如歌德、席勒等都涉足于此。1907年，阿洛伊斯·阿尔茨海默博士在这里召开的德国西南精神病学会上，报道了世界上首例阿尔茨海默病。这是一位伴有局灶性体征、幻觉和妄想的进行性痴呆的51岁女性患者。该患者去世后，阿尔茨海默博士在对其进行尸检时，发现患者大脑内有大量的老年斑和神经原纤维缠结。在该届精神病学会上，阿洛伊斯向与会者展示了这一结果，得到了与会者的肯定。1910年，阿洛伊斯·阿尔茨海默博士的启蒙老师、德国精神病学家埃米尔·克瑞佩林医生，在他主编的一本很有影响的《精神病学》教材第8版再版时，把阿尔茨海默博士报道的这种疾病，命名为“阿尔茨海默病”，奠定了阿尔茨海默病作为一个疾病单元的临床和病理基础。
阿洛伊斯·阿尔茨海默（Alois Alzheimer）博士近照
随着对阿尔茨海默病认识的不断加深，在国际上，根据患者的发病年龄，把65岁以前发病的阿尔茨海默病分类为老年前期痴呆或称为早老性痴呆；65岁以后发病者分类为老年期痴呆或称为老年性痴呆（也即阿尔茨海默型老年性痴呆)。在临床上，大约95%的阿尔茨海默病患者在65岁以后发病，而只有大约5%的阿尔茨海默病患者在65岁以前发病。事实上，无论老年期阿尔茨海默型老年性痴呆，还是老年前期阿尔茨海默型老年性痴呆，它们的病理学特征、临床症状和疾病自然史都完全相同，只是由于遗传学原因，而有晚发型（65岁以后）或早发型（65 岁以前）的不同，但无论发病早晚，都是阿尔茨海默病。
中国对阿尔茨海默病的命名至今仍未统一，最通常的叫法是“老年性痴呆”或“老年痴呆”。“老年性痴呆”的命名容易造成概念上的混淆，因为英文中的"Senile dementia”一词既可翻译为“老年期痴呆”，也可翻译为“老年性痴呆”；此外，还可以避免因“老年性痴呆”命名给患者及其家属带来人格上的损害，加重精神负担。
那么，如何定义阿尔茨海默病呢？美国国立神经病学、语言障碍和卒中研究院-阿尔茨海默病及相关疾病协会（NINCDS-ADRDA）和美国《精神疾病诊断与统计手册》第 4 版修订版（DSM-IV-TR）、《国际疾病分类》第10版（ICD-10）分别给予的阿尔茨海默病的定义，提炼出以下相似特征：
（1）患者呈现痴呆综合征，且记忆丧失。这是主要的临床表现特征。
（2）至少有一个非记忆的认知区域的损害，并且排除其他潜在的痴呆原因。
（3）如果痴呆被认定是认知衰退的唯一原因，则没有谵妄，虽然痴呆和谵妄能够一起出现。
（4）可预期的逐渐进展的病程，如隐匿起病、进行性恶化或持续性智能衰退。
DSM-IV-TR和ICD-10要求患者有日常生活能力或职业和社会功能的损害，而NINCDS-ADRDA关注日常生活活动的障碍，但并不是阿尔茨海默病诊断所必需。ICD-10和NINCDS-ADRDA强调局灶性神经病学体征和突然发病，可以排除阿尔茨海默病的诊断，DSM-IV-TR标准则排除有（精神性）药物滥用、抑郁症或精神分裂症的患者。
由此可以看出，阿尔茨海默病是一种以隐匿起病和进行性恶化或持续性智能衰退为特征的神经变性病。病因学上，可由第21/14和1号染色体突变，以及尚未被认知的诱发因素所引起；临床变化常有发病年龄、进展程度、神经心理损伤模式和非认知神经精神症状发生的不同；在症状发生前的个体中，除了可辨认的突变引起的罕见病例外，目前可用来临床前检查或发病前诊断的生物标志极少，而且难以直接判断；病理学上，新（大脑）皮质和海马体是最常受损的脑区，特异性发现包括淀粉样老年斑或神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元丢失等，且各自的严重病因因人而异；除海马体萎缩或内侧颞叶萎缩等神经影像变化和脑电波变化可用来进行临床诊断外，目前还没有可利用的特异性病理发现来进行临床诊断；病程上，从临床症状出现到死亡，平均大约12年。
1976年，英国在职首相哈罗德·威尔逊因受到阿尔茨海默病的影响，记忆力衰退，难以处理政务而辞去首相职务，并于1995年病逝。2004年，美国前总统里根在与阿尔茨海默病抗争10年后去世。2008年，英国媒体披露撒切尔夫人患阿尔茨海默病，已经难以记住一些生活琐事。2009年，香港中文大学前校长、华人科学家高锟荣获诺贝尔物理学奖，但同时也被披露，他也患了阿尔茨海默病。目前，全世界有数千万的人在遭受着阿尔茨海默病的折磨。我国也有超过500万的阿尔茨海默病患者，占全世界患病人数的四分之一。若按家庭规模为祖孙三代五口人来计算，那么就意味着中国有近2500万人正在直接或间接地忍受着阿尔茨海默病所带来的痛苦和折磨。
阿尔茨海默病属于器质性精神疾病的范畴，由于过去很难早期发现，传统意义上说，它是一种不可逆的进展性的脑病。因此，早期诊断和预防尤为重要。
02
发病机制
有关阿尔茨海默病的确切发病机制尚无定论，一般认为是老化、遗传和环境多种因素的共同结果。目前也有多种学说试图说明其发病机制，其中较有影响的有以下几种：
1、淀粉样蛋白级联假说
该假说认为Aβ在脑内沉积是AD病理改变的中心环节，可引发一系列病理过程，这些病理过程又进一步促进Aβ沉积，从而形成一种级联式放大反应。
Aβ是脑内的正常产物，是淀粉样前体蛋白（amyloid precursorprotein，APP）经β分泌酶和γ分泌酶水解形成的。Aβ主要有Aβ1~40、Aβ1~42和 Aβ1~43三种类型，Aβ1~42/43 为β片层结构，疏水性强，容易沉积，具有神经毒性。正常情况下90%为Aβ1~40，只有少量Aβ 1~42/43。由于遗传等因素的作用（如APP基因、早老素1基因、早老素2基因突变等），AD患者脑内Aβ1~42/Aβ1~40比例失衡，Aβ1~42/43增多，而增多的Aβ1~42/43在脑内沉积，形成老年斑的核心；可以激活小胶质细胞，引发炎性反应；可损害线粒体，引起能量代谢障碍，氧自由基生成过多，导致氧化应激损害；可以激活细胞凋亡途径，介导细胞凋亡；还可通过激活蛋白激酶，促进Tau蛋白异常磷酸化。Aβ还可以损害胆碱能神经元，引起乙酰胆碱系统的病变。这些病理改变又可促进Aβ生成增多和异常沉积，产生正反馈的级联放大效应，最终导致神经元减少，递质异常，引发临床认知和行为症状。
Aβ沉积是否就是AD发病的起始环节目前仍有争议。有研究发现，淀粉样斑块出现早于神经原纤维缠结和神经元丢失。但也有研究发现，AD病理改变最早出现在内嗅区，在没有Aβ沉积的情况下，此处却出现了神经原纤维缠结。
2、Tau蛋白异常磷酸化假说
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，通过与微管结合，维持细胞骨架的稳定性。AD患者脑内Tau蛋白异常过度磷酸化，过度磷酸化的Tau蛋白聚集形成双股螺旋细丝和神经原纤维缠结的主要成分，产生神经毒性；另一方面，由于正常的Tau蛋白减少，导致微管溃变，使轴浆运输中止或紊乱，导致轴突变性，神经元死亡。目前尚不能确定Tau蛋白磷酸化是AD病理改变的始发环节，还是继发于Aβ异常。
3、其他因素和假说
关于AD的发病机制，还存在其他假说，如遗传假说、氧化应激假说、微循环障碍假说、胆碱能假说等，但这些因素均与Aβ有关，或者导致Aβ增多，或参与Aβ级联反应，实际上是从不同侧面支持了淀粉样蛋白级联假说：
（1）遗传假说
依据发病年龄，AD可分为早发性AD和晚发性AD两种；按有无家族遗传史，可分为家族性AD和散发性AD。FAD多为早发性，约占AD总数的 10%，呈常染色体显性遗传。已发现三个可以导致FAD的基因突变：位于21号染色体的APP基因、位于14号染色体的早老素1基因，及位于1号染色体的早老素2基因突变。载脂蛋白E是晚发家族性AD和散发AD的易患基因。APP经β分泌酶和y分泌酶先后水解产生Aβ，PS蛋白可能是γ分泌酶复合物的活性中心，APP、PS1、PS2基因突变可选择性引起脑组织内产生过多的Aβ1~42/43。ApoE蛋白是血浆脂蛋白中重要的载脂蛋白成分，ApoE4可以抑制星形胶质细胞和神经元对Aβ的清除。可见遗传因素是通过影响Aβ的生成或清除来促进AD发病的。
（2）神经递质假说
AD患者脑内存在多种神经递质异常，如兴奋性氨基酸、去甲肾上腺素、5-羟色胺、多巴胺等，但以胆碱能系统障碍最严重，而且与患者的认知和行为障碍关系最密切。脑内胆碱能神经元主要位于基底前脑的Meynert核和内侧隔核，投射到海马体和大脑皮质。研究证实：AD患者基底前脑的胆碱能神经细胞明显缺失，胆碱乙酰转移酶减少，乙酰胆碱的合成和释放显著降低，其降低程度与认知测验相关。目前用来治疗：AD的药物也主要是针对乙酰胆碱系统来改善患者的症状。因此，胆碱能系统活性低下可能是AD发病机制的重要环节。
（3）其他如氧化应激、免疫炎性机制、微循环障碍、神经递质异常等假说
其在AD病理生理过程中的作用尚不明了，多与Aβ异常沉积有关，也可归属淀粉样蛋白级联假说的范畴。
03
病理生理改变
AD患者大体病理主要为脑萎缩：镜下可见神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、脑淀粉样血管病等主要病理改变。
1、大体病理
主要是脑萎缩，患者的脑回变窄、脑沟增宽、脑室变大。脑萎缩始于内嗅皮层，随病情进展逐渐扩展至海马体、内侧颞叶、额顶区，而初级感觉和运动皮层（枕叶视皮层、中央前回和中央后回）相对保留。
2、镜下病理
镜下病理改变主要为神经炎性斑、神经原纤维缠结、神经元减少、淀粉样血管变性；另外，还可见海马神经元颗粒空泡变性、胶质细胞增生、神经毡细丝等。
（1）神经炎性斑
神经炎性斑又称老年斑（senile plaque，SP ），是AD的主要病变之一。位于细胞外，其核心成分是含有40-43个氨基酸的Aβ，周围是由变性的轴突、树突、类淀粉纤维、胶质细胞突起和小胶质细胞组成的冠状物。SP可分为原始型或早期斑、经典型或成熟斑、燃尽型或致密斑三个阶段，可能和AD从早期到晚期的发展过程有关。SP在脑内的分布并不均匀，个体间差异较大，但总体上以海马体、颞叶及额叶为集中区域。
（2）神经原纤维缠结
神经原纤维缠结（neurofibrillary tangles，NFTs）是AD的另一主要病理改变，位于神经元细胞浆内，其主要成分是异常磷酸化的微管相关Tau蛋白。正常情况下，Tau蛋白与微管结合，维持细胞骨架的稳定，在AD脑内，Tau蛋白异常磷酸化，与微管结合点减少，异常磷酸化的Tau蛋白自身结合，形成双股螺旋细丝，最终导致形成NFTs。NFTs在脑内的分布有一定的模式，以海马体居多，其次是杏仁核和颞叶，晚期可扩展到额叶和颞顶联合皮层。其分布脑区和密度与痴呆的程度相关。
（3）AD脑内神经元丢失
各种病理过程最终导致AD脑内神经元丢失，尤其以海马体和基底前脑胆碱能神经元丢失严重，神经元缺失可达47%。随病情进展，颞叶与额叶皮层也出现严重的神经元减少，初级感觉和运动皮层较少受连累。
（4）淀粉样脑血管病
淀粉样脑血管病常见于AD患者，发生率接近90%，血管中的淀粉样物质与神经炎性斑和其他沉淀中的Aβ是相同的蛋白，病变血管主要位于软脑膜及脑皮质。AD患者的淀粉样血管病不同于单纯淀粉样变性脑血管病，后者是一独立的疾病，不同于AD的病理改变。
04
中国阿尔茨海默病现状
自20世纪60年代以来，痴呆的流行病学研究主要涉及患病率（确定人群内的病例数）和发病率（通常每年的新增病例数)。阿尔茨海默病国际联盟是77个阿尔茨海默病学会组成的国际联盟，成立于1984年，基地设在英国的伦敦精神病学研究所，自1996年起与世界卫生组织官方一起工作。ADI组织12位专家，根据已发表的世界各地的痴呆研究和世界卫生组织提供的痴呆患病率、发病率和死亡率资料进行估计，于2005年12月在《柳叶刀》上发表了著名的《德尔非研究共识》。该共识指出：今天全球有2430万人患痴呆，每年新增痴呆病例460万（每七秒新增一例患者）。患病人数每10年增加一倍，依该速度发展，到2040年，全球痴呆病例将达到1.15亿。
2001年的研究资料显示，有60%的痴呆患者生活在发展中国家且逐年增加，到2040年之前，各国阿尔茨海默病患者人数增长不是均衡的。发达国家的痴呆人数预测以100%的比例增长，而中国、印度及南亚和西太平洋邻国等发展中国家将以超过300%的比例增长，中国的痴呆人数则将以336%的比例增长。拉丁美洲和非洲痴呆人数在未来也将经历一个快速增长，增长比率为235%~393%。这种情况发展的后果是惊人的，据ADI预测，到 2040年，中国及其西太平洋邻国将有相当于西欧3~4倍以上的痴呆患者。目前拉丁美洲国家的痴呆人数（1800万）是北美（3400 万）的一半，但到2040年，两个地区的数字将非常接近（分别为9100万和9200万）。2001年研究资料还表明，痴呆人数最多的七个国家和地区是：中国（500 万）、欧盟（500万）、美国（290万）、印度（150 万）、日本（110万）、俄罗斯（110万）和印度尼西亚（100万）。到2006年，罹患阿尔茨海默病的美国人已有450万，另有达百万之众的美国人目前正遭受血管性痴呆、路易体痴呆和额颞叶痴呆的影响。
中国的老年人口已超过1.69亿，约占总人口的12%，也就是说，全国人口将近八分之一是老年人。根据2005年北京协和医院牵头的一项跨省市（北京、上海、成都、西安）流行病学调查结果估计，65岁以上老年人的痴呆患病率为7.8%，其中，阿尔茨海默病患病率为4.8%，血管性痴呆为1.1%，且随着年龄增长而增加，从地域上来看，患病率北方高于南方，发病年龄西部高于东部。据此估计，我国的痴呆人数已超过1000万，其中阿尔茨海默病大约800万，比欧盟痴呆人数的总和还多。到21世纪40年代，我国老年人口将达到峰值3.2亿，占总人口的22%，痴呆人数将接近2000万，等于世界发达国家痴呆人数的总和，占全球痴呆人数的1/4。为此， 2007年7月《柳叶刀·神经病学》发表题为《中国老年人面对的定时炸弹》的文章，预测2040年中国的痴呆患病人数将等于世界发达国家痴呆人数的总和，巨大的疾病负担将挑战我国政府计划的未来政策和健康福利资源分配，引起了国际社会广泛关注。
因此，中国绝不是一个痴呆疾病低发的国家，恰恰相反，而是世界上痴呆人数最多且增长速度最快的国家之一。由此，迅速增加的疾病负担必将对我国的社会经济发展和家庭生活产生重要影响。
