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脂肪组织是人体重要的能量贮存器官，这是一种松散的结缔组织，主要由脂肪细胞组成。其主要作用是以“脂肪”的形式储存能量，可为身体缓冲撞击以及保存热量。同时这也是一个内分泌器官，分泌脂联素、瘦素、肿瘤坏死因子等等，还主动参与机体多种代谢和病理生理过程。适量的脂肪组织为人体活动所必需，但过多或过少的脂肪组织均会引起代谢性疾病。比方说，脂肪过多会引发一系列严重的健康问题，包括心血管疾病、2 型糖尿病，骨关节炎等疾病。近日，来自加州大学旧金山分校（UCSF）表示已经找到一种将储存卡路里的白色脂肪细胞转化为燃烧卡路里的米色脂肪细胞的新方法。在研究中，他们发现，在转基因小鼠模型中，只需限制白色脂肪细胞中一种称之为 KLF-15 的蛋白质产生，即可将白色脂肪细胞转化为米色脂肪。这项结果阐明了白色脂肪细胞的特异性储存维持途径，有潜力为肥胖症和代谢相关疾病提供新疗法。（来源：The Journal of Clinical Investigation）
本文的资深作者是加州大学旧金山分校儿科内分泌科 Walter L. Miller 杰出教授 Brian Feldman，一作是该实验室的博士后研究员 Liang Li。Brian Feldman 实验室的研究重点是阐明未知调节和决定干细胞命运和分化的旁分泌和内分泌信号通路，尤其是识别调节身体组成和新陈代谢的新通路；Liang Li 在北京协和医学院获得生物化学和分子生物学博士学位，博士期间专注于调节神经发生和皮质发生的表观遗传因素，目前重点研究米色脂肪细胞生物发生的分子机制。机体主要有两种类型的脂肪，即白色脂肪和棕色脂肪，另外还存在少量的米色脂肪。白色脂肪主要负责把多余的脂肪存储在体内，用于能量储备；而棕色脂肪负责分解白色脂肪，燃烧能量释放热量，有助于维持体温。米色脂肪是科学家于 2015 年在成年人体中发现的一类脂肪，通常认为这类脂肪兼具白色脂肪和棕色脂肪的功能，并能在两者之间转换。在外部刺激下它们可以燃烧能量，同时与成簇生长的棕色脂肪细胞不同，米色脂肪细胞嵌在白色脂肪沉积物中。该团队在接受采访时表示，“现在还没有完全确定这些米色脂肪细胞的确切起源，人们无法确认它们是否来自不同的祖细胞群或者与白色脂肪细胞有共同的祖细胞，还是由白色脂肪细胞转化而来，这些都是有待继续深入探究的问题。”图 | Liang Li（来源：Brian Feldman 实验室官网）人类和许多其他哺乳动物出生时就带有棕色脂肪，这有助于它们在出生后维持体温。但是，人类婴儿的棕色脂肪在出生后的第一年就会消失，而米色脂肪仍然存在。人类可以自然地将白色脂肪细胞转变为米色脂肪细胞，以应对饮食或寒冷环境。也因此，米色脂肪细胞被视为潜在治疗肥胖症和糖尿病的新作用靶细胞。在此背景下，研究人员试图通过诱导干细胞分化为成熟的米色脂肪细胞模拟这种现象。不过，干细胞比较稀少。在这项研究中，该团队设想是否可以找到一个调控开关将白色脂肪细胞直接转化为米色脂肪细胞。他们从早期试验中了解到，KLF-15 蛋白质在新陈代谢和脂肪细胞功能中发挥着重要作用，然后尝试研究 KLF-15 蛋白质在小鼠体内如何发挥作用，小鼠终生都保留着棕色脂肪。KLF-15 是一种锌指蛋白转录因子，最初发现其在心脏功能调控中的作用。近年来，研究表明 KLF15 在多种组织中广泛表达，尤其是在肝脏、骨骼肌和脂肪组织中，并在多种代谢过程中发挥关键作用，包括增强胰岛素敏感性、调节脂肪生成、脂质储存等等。在试验中，他们发现，KLF-15 在白色脂肪细胞中的含量远低于在棕色脂肪细胞或米色脂肪细胞中的含量，不过令人惊讶的是，这一蛋白在棕色脂肪组织中的表达水平比在白色脂肪组织低约 75%。研究团队指出，这种在细胞层面和组织层面的差异具有生理意义，并提出了可能需要下调 KLF-15 水平才能使棕色脂肪正常运作。随后，研究团队培育了删除 KLF-15 的白色脂肪细胞小鼠，发现这些小鼠的脂肪细胞颜色从白色变为米色。这些脂肪细胞不仅从一种形态转变为另一种形态，而且如果没有这种蛋白质的情况下，这些脂肪细胞的默认状态似乎是米色脂肪细胞。这提示删除 KLF-15 可能用于燃烧体内存储的脂肪，从而达到减肥效果。接下来，该团队决定分析 KLF-15 发挥作用的具体机制，他们培养了人类脂肪细胞，发现这种蛋白质控制着一种名为 ADRB1 的受体丰度，其有助于维持能量平衡。“我们发现，删除 KLF-15 会破坏白色脂肪细胞特性的维持并诱导 ADRB1 表达，这足以诱导米色脂肪细胞的特性，KLF-15 对 ADRB1 的直接调控是这一过程的关键分子机制。这一机制在小鼠模型中具有系统性影响，并且在原代人类脂肪细胞中是保守稳定的。”此前，科学家们已经发现刺激相关受体 ADRB3 可以让小鼠减肥，不过后续靶向该受体的药物在人体临床试验中的效果并不理想。这主要是因为，ADRB3 在小鼠棕色脂肪激活中发挥了重要作用，但是，无法在人类棕色脂肪中检测到 ADRB3 的表达。而 ADRB1 是人棕色脂肪组织中的主要肾上腺素受体，也因此该团队认为针对人类 ADRB1 受体的药物更有可能发挥作用，且这种方法可能比抑制食欲和血糖的新型注射减肥药更具有显著优势。“这一策略或许可以避免恶心等副作用，因为它的作用仅限于脂肪沉积，而不会影响脑部。此外，由于脂肪细胞的寿命相对较长，治疗效果可能会持续更长时间。”不过，研究人员也提醒到，这些发现虽然有潜力对肥胖症产生理想的治疗效果，但是还在起步阶段，需要进一步的试验验证可行性以及探索这种方法在人体中的效果。参考链接：
https://www.jci.org/articles/view/172360
https://www.ucsf.edu/news/2024/06/427971/scientists-discover-how-make-ordinary-fat-cells-burn-calories
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