Nature Aging | 为什么我们的DNA也会“变老”？

学术 2025-01-26 07:40 上海

引言

衰老是生命中不可避免的过程，但其背后的生物学机制却一直是科学界探讨的焦点。多年来，研究人员一直试图揭示为何随着时间推移，我们的身体会经历功能衰退和疾病的增加。在此背景下，DNA甲基化（DNA methylation）作为一种重要的表观遗传修饰逐渐进入公众和学术视野。DNA甲基化不仅能影响基因的表达，还能通过特定的“表观遗传时钟”（epigenetic clocks）预测个体的实际年龄。令人惊奇的是，这种表观遗传时钟的准确性不仅能反映我们的生理年龄，还能揭示个体老化速度的差异。

然而，研究人员也注意到，DNA甲基化与DNA突变之间可能存在紧密的联系。尤其是在基因组中特定的CpG二核苷酸位点（CpG sites），甲基化的胞嘧啶（cytosine）极易发生C到T的突变（C-to-T mutation）。这种突变随着年龄的增长逐渐积累，并可能在基因组中引发更大范围的表观遗传变化。那么，这些随年龄积累的DNA突变是否会与表观遗传时钟的老化预测相吻合？它们又是否是衰老现象的直接推动力？这些问题在学术界引发了广泛的讨论。

为了回答这些关键科学问题，1月13日Nature Aging的研究报道“Somatic mutation as an explanation for epigenetic aging”，研究人员在一项涵盖超过9000名个体的多模式数据分析中发现了令人振奋的结果：CpG突变不仅与局部甲基化变化相关，还与超过10kb范围内的甲基化重塑密切相关。这些“局部到全局”的表观遗传变化揭示了一种从突变到甲基化的广泛耦合关系。研究还发现，通过突变建立的“突变时钟”（mutation clocks）可以有效预测年龄，与传统的表观遗传时钟结果高度一致。这些发现为我们理解衰老提供了新的视角，并为衰老相关疾病（如癌症和神经退行性疾病）的研究带来了启发。

这项研究不仅拓展了我们对衰老生物学的理解，也提出了一个发人深省的问题：生命的老化过程是否在我们的DNA中早已写下“密码”？

从时间痕迹到生命的时钟

衰老，这一伴随生命进程的自然现象，是每个人都无法避免的“时间烙印”。随着年龄的增长，我们的身体逐渐衰退，疾病风险显著增加，这包括癌症、神经退行性疾病以及免疫功能障碍等。然而，对于衰老背后隐藏的分子机制，我们的理解依然有限。我们不仅好奇生命为何老去，更希望找到延缓衰老的“钥匙”。

近年来，DNA甲基化（DNA methylation）作为一种重要的表观遗传修饰，成为了研究衰老的焦点。DNA甲基化是一种化学修饰过程，它发生在基因组中的CpG二核苷酸位点（CpG sites），能够调控基因的表达，并随着年龄发生规律性的变化。基于这些变化，研究人员构建了“表观遗传时钟”（epigenetic clocks），通过分析DNA甲基化模式预测个体的实际年龄。这种方法不仅揭示了个体的生物学年龄，更指出了衰老速度的差异。然而，研究人员注意到，DNA甲基化的改变可能并非孤立现象，而是与DNA的遗传变异——特别是体细胞突变（somatic mutations）——紧密相关。

该研究通过分析超过9300名个体的基因组数据，发现了一个令人深思的问题：甲基化的变化和DNA突变的积累是否存在深层联系？特别是在CpG位点，甲基化修饰的胞嘧啶（cytosine）由于自然脱氨化而易发生C到T的突变。这种突变的积累不仅局限于单个位点，还会在10kb的基因组范围内引发广泛的甲基化重塑。研究进一步提出，突变模式所构建的“突变时钟”（mutation clocks）与表观遗传时钟在预测年龄方面具有高度一致性，表明两者可能共享同一个衰老机制。

DNA甲基化的秘密：生命的“分子指纹”

在生命的基因组中，DNA甲基化（DNA methylation）是一种重要的表观遗传标记。它的作用就像在基因序列上加盖的“分子指纹”，不仅记录着基因表达的动态状态，还决定了细胞功能的多样性。DNA甲基化通常发生在CpG二核苷酸位点（CpG sites），即胞嘧啶（cytosine）和鸟嘌呤（guanine）以磷酸键连接的特殊区域。在这些位点，甲基化修饰通过增加胞嘧啶上的甲基基团，改变了DNA与转录因子之间的相互作用，从而抑制或激活特定基因的表达。这种“开关”机制是基因组调控的重要基础。

CpG位点在基因组中分布不均，往往聚集在称为“CpG岛”（CpG islands）的区域，这些区域通常与基因启动子密切相关。在这些岛屿中，甲基化修饰对基因表达具有强大的调控能力，例如决定细胞分化、胚胎发育甚至X染色体的失活。这种高度动态的甲基化模式让它在个体发育和环境响应中扮演了重要角色。

有意思的是，DNA甲基化的模式会随着年龄的增长而发生显著变化。研究显示，在大多数基因组区域，甲基化水平呈现下降趋势，而在某些特定位点则出现异常的高甲基化。这些变化并非随机，而是具有一定规律性。该研究通过对超过45万个CpG位点的甲基化分析，发现高甲基化的CpG位点更容易出现C到T的突变，这与衰老相关。更为重要的是，这些甲基化变化不仅在局部表现为特定位点的甲基化减少或增加，还可能对周围数千碱基范围内的DNA甲基化模式产生深远影响。

这种随年龄累积的甲基化变化，是表观遗传时钟的基础，同时也被认为是衰老分子机制的潜在驱动力。通过这些动态的分子指纹，我们不仅能解读生命的“时间记录”，还可能找到延缓衰老的关键线索。

CpG突变：分子层面的时间印记

CpG位点在基因组中的独特地位不仅在于其甲基化修饰的重要性，还在于其突变发生的高频性和特殊性。研究揭示，在人体基因组的所有体细胞突变（somatic mutations）中，CpG位点的突变占比高达13.5%，显著高于其他DNA区域。这些突变的主要形式是C-to-T突变，占CpG突变的82.3%。这种突变高频性的分子原因可以追溯到5-甲基胞嘧啶（5-methylcytosine）的化学特性。

在CpG位点上，胞嘧啶通常被甲基化形成5-甲基胞嘧啶。然而，5-甲基胞嘧啶具有较高的化学不稳定性，容易通过自发脱氨化反应生成胸腺嘧啶（thymine）。一旦突变发生，CpG位点就会从原来的胞嘧啶-鸟嘌呤组合变为胸腺嘧啶-鸟嘌呤，破坏了原始的甲基化环境。这不仅减少了局部CpG甲基化的检测水平，还对基因组的甲基化模式造成连锁反应。研究通过对8,037个发生突变的CpG位点的分析发现，与未突变个体相比，突变个体在这些位点的甲基化水平显著降低（P值=3.90×10⁻⁹）。

更令人关注的是，CpG突变的影响并不局限于单个位点。该研究通过测量突变位点±10kb范围内的甲基化变化发现，突变会引发周围大片区域的甲基化重塑。突变位点周围不仅更可能出现甲基化的异常减少，还可能伴随某些区域的甲基化增加。这种现象支持了突变和甲基化之间的双向作用关系：一方面，甲基化促进了突变的发生；另一方面，突变的积累又反过来重塑了局部甚至全局的甲基化模式。

这些CpG突变已经被视为衰老的“分子时间印记”。随着年龄增长，CpG突变以累积的形式记录着个体经历的分子变化。这种突变既是表观遗传时钟的重要组成部分，也是衰老过程中不可忽视的潜在驱动力。

CpG突变事件的频率与甲基化状态分析（Credit: Nature Aging）

CpG突变的全基因组频率

图a显示，在研究分析的全基因组体细胞突变（共计约346万突变事件）中，CpG位点的突变占比为13.5%（467,079个突变），显著高于非CpG位点的突变（2,990,796个突变，占86.5%）。此外，通过基因组均匀突变概率的假设计算得出的预期值与实际结果相比，显示CpG位点的突变频率远高于随机概率分布，突出了其独特的易突变特性。

CpG位点突变的分类与展示
图b通过示意图展示了两类CpG位点：未发生突变的CpG位点（灰色）和发生突变的CpG位点（红色）。对于后者，仅部分个体显示突变，而其他个体保持未突变状态（蓝色）。这一分类为后续分析突变如何影响甲基化状态奠定了基础。

CpG位点的甲基化水平分布
图c比较了突变和未突变CpG位点的甲基化水平分布。研究重点分析了1,000个具有最高突变等位基因频率（MAF > 0.53）的CpG位点。结果显示，在这些位点中，突变个体的甲基化水平（红色分布）明显低于未突变个体（蓝色分布），反映了突变对甲基化的显著影响。

突变对甲基化水平变化的影响
图d进一步量化了突变和未突变个体之间的甲基化差异。分析了8,037个发生突变的CpG位点，结果显示，突变导致甲基化水平的中位数明显降低。研究根据突变等位基因频率（MAF）将位点分为五组，使用小提琴图展示了每组的甲基化变化分布情况。结果表明，突变等位基因频率越高，对甲基化的影响越显著。

表观遗传时钟与突变时钟：如何精准预测年龄

时间的流逝在我们的基因组中刻下了深刻的印记，而表观遗传时钟（epigenetic clocks）和突变时钟（mutation clocks）则为揭示这一过程提供了强有力的工具。表观遗传时钟基于DNA甲基化模式，通过分析特定CpG位点的甲基化水平变化来预测个体的年龄。研究发现，甲基化模式的变化不仅与个体的生物学年龄高度相关，还能反映不同个体的老化速度，例如健康状况较差的个体可能表现出“超年龄”的甲基化特征。

相比之下，突变时钟通过测量CpG位点突变的积累来预测年龄。研究表明，CpG位点的C-to-T突变是随年龄逐渐累积的分子事件。这种突变具有高度的可预测性，在该研究中，通过统计突变位点周围10kb范围内的突变累积，建立了突变时钟模型。尽管突变在个体基因组中的分布较为稀疏，但研究通过统计学方法弥补了这一不足，使得突变时钟的预测精度达到相当高的水平，皮尔逊相关系数为0.67。

表观遗传时钟与突变时钟各有特点，但它们在预测结果上展现了惊人的一致性。该研究中，两种时钟对同一人群的年龄预测结果高度相关（r = 0.74），且在同一年龄段中，它们均能准确区分老化较快和较慢的个体。此外，研究发现，突变累积最显著的位点通常也是甲基化变化最显著的位点，这表明两种时钟背后可能共享部分生物学机制。

尽管表观遗传时钟的预测精度（r = 0.83）略高于突变时钟，但两者在方法上的互补性赋予它们更广泛的应用潜力。例如，表观遗传时钟能够灵敏地反映基因组环境变化，而突变时钟则提供了衰老过程的长期记录。结合两种方法，不仅可以更全面地解读衰老的分子机制，还为个性化医疗和健康管理提供了新的可能性。

从局部到全局：突变引发的甲基化重塑

DNA突变不仅改变了个别碱基对的特性，还会对周围基因组区域的表观遗传环境产生深远影响。该研究揭示，CpG位点的突变不仅导致局部甲基化水平的显著变化，还在±10kb范围内引发了甲基化模式的重塑。这种现象展示了突变与甲基化之间复杂的交互关系，也为我们理解衰老和疾病背后的分子机制提供了新视角。

在16号染色体的一个CpG位点（位置：56,642,556 bp）发生C-to-T突变后，突变不仅降低了该位点的甲基化水平，还导致相邻的CpG位点出现异常的高甲基化。这种“多对多”的效应扩展到10kb范围，影响了一系列基因，包括已知与癌症转移相关的金属硫蛋白基因（如MT2A、MT1E和MT1M）。这种现象说明，突变不仅局限于单个位点的遗传变化，其引发的甲基化变化可以在功能上重塑整个基因区域。

为了系统验证这一效应，研究计算了ΔMF（甲基化变化值），即突变与非突变个体在突变位点周围的甲基化水平差异。在对2600个突变位点的分析中，结果显示，相较于随机未突变位点，突变位点周围的甲基化变化值显著更大（P < 10⁻¹²⁴）。具体而言，15.5%的突变位点在10kb范围内展现出异常显著的甲基化变化（ΔMF > 0.3或ΔMF < -0.3），表明突变对周围表观遗传环境有系统性影响。

此外，研究发现，这种甲基化重塑的方向性与CpG密度和基因组背景密切相关。例如，在CpG岛内，突变更倾向于引发甲基化减少，而在基因间区，突变则更可能导致甲基化增加。更有趣的是，这种效应在肿瘤组织中更为显著，范围可达±10kb，而在非癌组织中，影响范围相对较小（平均约±1kb），这可能与肿瘤组织中突变频率和克隆扩增有关。

这些发现表明，突变通过改变局部和全局的甲基化模式，对基因组功能和细胞命运产生深远影响。

衰老的双重标志：突变与甲基化如何协同作用

从分子层面看，甲基化和突变之间存在一种复杂的因果链条。甲基化修饰的胞嘧啶（cytosine）更容易发生脱氨化，产生C-to-T突变，这使得甲基化不仅是突变的促进因子，同时也成为突变积累的记录者。而突变一旦发生，会破坏CpG位点的正常甲基化状态，进一步影响其周围基因组区域的表观遗传环境。这种双向作用在基因组中形成了“正反馈回路”，随着年龄的增长愈发显著。

研究通过对突变时钟和表观遗传时钟的对比分析，深入揭示了这一机制。研究发现，突变积累最多的位点往往也是甲基化变化最显著的区域。这表明，突变和甲基化的交互作用可能是衰老的共同驱动力。特别是在肿瘤组织中，这种现象尤为突出。在突变时钟预测年龄比实际年龄超出的个体中，表观遗传时钟的预测结果也呈现出同步的超出趋势。这种一致性表明，突变和甲基化共同描绘了衰老进程的分子画卷。

更重要的是，研究提供了定量的证据，突变可以解释超过50%的甲基化年龄变化。这种强相关性表明，突变不仅是个体年龄积累的标志，还可能是驱动甲基化变化的重要因素。例如，CpG位点cg19236454的研究显示，随着年龄的增长，该位点的突变负担逐渐增加，与此同时，其甲基化水平显著下降，这种耦合关系进一步支持了突变与甲基化协同作用的观点。

衰老研究的新视角

衰老的分子机制一直是生命科学研究的核心问题，而DNA突变与甲基化的双重标志为研究衰老相关疾病和探索干预策略提供了崭新视角。这些发现不仅深化了我们对衰老生物学的理解，还为疾病预防与个性化健康管理开辟了全新路径。

首先，衰老相关疾病（如癌症、阿尔茨海默病等）的发生与基因组不稳定性密切相关。该研究表明，突变与甲基化的协同作用在肿瘤组织中尤为显著。例如，金属硫蛋白基因（MT2A和MT1E）区域的突变和甲基化异常已被证实与多种癌症的转移相关。这意味着，通过监测这些“热点区域”的突变与甲基化变化，或许可以更早地识别高风险个体，从而实现疾病的早期预警。

其次，这些研究对延缓衰老或逆转衰老的潜在干预意义重大。甲基化是一种动态的表观遗传修饰，理论上可以通过环境、生活方式或药物进行调控。例如，近年来的研究已发现，饮食干预、运动和某些表观遗传调控剂（如去甲基化酶抑制剂）可以在一定程度上改善衰老相关的表观遗传变化。这为未来基于突变与甲基化机制的抗衰老疗法奠定了基础。

更重要的是，DNA突变和甲基化作为衰老的分子标志，推动了个性化健康管理的进步。通过高通量基因组和表观遗传分析技术，我们可以构建个体化的“分子时钟”，精确评估其生物学年龄和健康状态。这种方法不仅有助于识别衰老速度较快的个体，还能指导个性化的干预策略，帮助人们最大化健康寿命。

从科学研究到实际应用，突变和甲基化的双重发现为衰老研究提供了新的工具和思路。正如研究所揭示的，这不仅是对衰老规律的探索，更是对生命健康管理的未来展望。在这条道路上，我们正在从被动接受衰老，逐步迈向主动干预衰老的新阶段。

参考文献

Koch, Z., Li, A., Evans, D.S. et al. Somatic mutation as an explanation for epigenetic aging. Nat Aging (2025). https://doi.org/10.1038/s43587-024-00794-x

责编 |探索君

编辑 | 木白

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