聚乙二醇（PEG）是一种由-(O-CH2-CH2)-重复单元组成的，具有良好的亲水性和生物相容性的聚合物，可由环氧乙烷与水或乙二醇逐步加成聚合而成。单分散短链的小分子PEG衍生物，PEG的个数从2个到24个不等，分子量从100到1000之间不等，衍生物交联的基团包括有OH、NH2、MAL、NHS、HS、COOH、Br、N3等不同基团。
抗体偶联药物（Antibody-drug conjugates, ADC）是一类用于治疗癌症的靶向治疗药物，由靶向肿瘤特异性抗原或肿瘤相关抗原的单克隆抗体（Antibody）与不同数目的小分子毒素（Payload）通过连接子（Linker）偶联组成。相较于传统的小分子方法，ADC能够增强癌症细胞的靶向性，并减少毒副作用，因此在肿瘤学领域具有诱人的前景[1]。
ADC开发中最大的挑战之一是选择合适的连接子，它将细胞毒性有效载荷偶联到抗体上。连接子的化学性影响ADC的各种性能，包括毒性、特异性、稳定性和效价，理想的Linker不应诱导ADC聚集[3-4]，可防止有效载荷在血浆中的过早释放，并在癌细胞内有效释放。因此已经研究了多种可能的连接子结构，连接子可以广泛的分为可切割的（在血流中保持稳定，并在癌细胞中释放有效载荷）或不可切割的（依靠溶酶体降解来释放药物有效载荷）。
ADC作用机制在药物递送中，PEG可以用作抗体-药物偶联物（ADC）的连接体，或者用作纳米颗粒的表面涂层，以改善全身药物递送。研究发现，将单分散PEG插入小分子药物中，可以增加药物的溶解度和稳定性，从而延长药物在体内的半衰期，并可以减少高分子量PEG修饰聚合物时的空间位阻和结合作用，从而降低免疫原性，改善药代动力学，增加循环时间和降低毒性。 目前很多 ADC药物开发都使用了PEG linker，治疗领域主要集中在肿瘤方面，截至目前已获FDA批准上市的ADC药物只有十多种，还有100多个处于临床研究的不同阶段，如Fig.3和Fig.4。国内ADC起步较晚，研究仍集中于热门靶点，主要为HER2和CD家族，相较于国外在抗体靶点、适应症和ADC结构设计等方面均存在进一步提升空间。
anti-TROP2 Trodelvy®（sacituzumab govitecan or IMMU-132）[5]
Triptolide in ADC[6]Amine PEGs/Amino PEG，这是一类含有氨基的PEG连接体，可以与酸、琥珀酰亚胺基（NHS）活性酯或五氟苯基（PFP）酯反应，用于标记、化学修饰、表面或颗粒修饰。
NH2-PEG2-COOH | ||
NH2-PEG3-COOH | ||
NH2-PEG4-COOH | ||
NH2-PEG3-OH | ||
NH2-PEG4-OH | ||
NH2-PEG2-NH2 | ||
NH2-PEG2-CH2COOH | ||
NH2-PEG3-CH2COOH | ||
mPEG2-NH2 | ||
mPEG3-NH2 | ||
N3-PEG2-NH2 | ||
N3-PEG4-NH2 | ||
Alkyne-PEG2-NH2 | ||
Alkyne-PEG5-NH2 | ||
BOC-NH-PEG2-NH2 | ||
BOC-NH-PEG5-NH2 | ||
Tos-PEG2-NH2 | ||
Thalidomide-O-PEG5-NH2.HCl | ||
[1] Stephanie Baah, Mark Laws, Khondaker Miraz Rahman. Antibody-Drug Conjugates-A Tutorial Review. Molecules, 2021, 26(10), 2943.
[2] Pengxuan Zhao, Yuebao Zhang, Wenqing Li, et al. Recent advances of antibody drug conjugates for clinical applications. Acta Pharmaceutica Sinica B, 2020,10(9), 1589-1600.
[3] Burke, P.J.; Hamilton, J.Z.; Jeffrey, S.C.; et al. Optimization of a PEGylated Glucuronide-Monomethylauristatin E Linker for Antibody-Drug Conjugates. Mol. Cancer Ther, 2017, 16, 116–123.
[4] Zhao, R.Y.; Wilhelm, S.D.; Audette, C.; et al. Synthesis and evaluation of hydrophilic linkers for antibody-maytansinoid conjugates. J. Med. Chem. 2011, 54, 3606–3623.
[5] Syed YY. Sacituzumab Govitecan: First Approval. Drugs. 2020;80(10):1019-25.
[6] Ding Wei, Yurong Mao, Zili Xu, et al. Site-specific construction of triptolide-based antibody-drug conjugates. Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2021, 51, 116497.
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