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DOI: 10.19886/j.cnki.dhdz.2024.0163
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第一作者
崔明瑞，东华大学生物与医学工程学院硕士研究生，研究方向为水凝胶材料的构建及其在创伤修复领域的应用。
通信作者
杨光，博士，副教授，东华大学生物与医学工程学院。上海市“浦江计划” “晨光计划”人才项目入选者。2009年获浙江大学生物化工专业博士学位，美国加州大学洛杉矶分校生物工程系、美国北卡罗来纳大学教堂山分校生物医学工程系访问学者。近年来主持国家自然科学基金、上海市科委、上海市教委等资助的研究项目10余项；发表学术论文30余篇；申请中国发明专利近30项（授权22项），申请PCT国际专利1项。研究方向为天然生物材料及组织工程，尤其是新型角蛋白基水凝胶材料的构建及其在创伤修复等领域的应用，以及药物递送系统，包括局部给药系统及经皮给药系统等。
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文章摘要
糖尿病溃疡是临床常见的慢性难愈创面，以炎症失调为主要病理生理特征。当前，对于糖尿病溃疡创面的研究多关注于后期抗炎治疗，较少研究早期炎症响应对糖尿病创面愈合的影响。针对上述问题，以胶原和氧化透明质酸为基质构建仿生皮肤结构的双层水凝胶。该双层水凝胶的下层具有疏松孔结构，用于负载和快速释放神经肽P物质（SP）；上层具有较致密的孔结构，用于负载和控制释放白细胞介素10（IL-10）。通过顺序释放SP和IL-10，以期达到调控创面炎症反应促进慢性伤口愈合的目的。研究表明，负载SP和IL-10的双层水凝胶在炎症早期显著提高中性粒细胞在伤口处的浸润数量，并在损伤后第6 d促进M1型巨噬细胞向M2型转化，从而启动炎症消退和组织修复过程，最终实现创面愈合。
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背景及研究现状
糖尿病是一种以高血糖为特征的常见代谢性疾病。国际糖尿病联盟（IDF）发布的最新《全球糖尿病地图》（第10版）显示，2021年全球约有成年糖尿病患者5.37亿，其中我国患者人数高达1.4亿。糖尿病溃疡是常见的糖尿病慢性并发症，发病率为19%~34％，其中，65%的患者治愈5年后复发，20%复发后下肢截肢。糖尿病溃疡的高发病率、难治愈性以及高致残率给患者和社会公共医疗带来沉重负担。临床研究表明，糖尿病溃疡创面普遍存在炎症细胞行为失调现象，主要表现为损伤早期炎症细胞向创面趋化延迟和浸润数量减少，炎症后期M1型巨噬细胞向M2表型极化出现障碍且炎性因子高水平表达等。由此导致的创伤早期炎症响应低下和后期持续慢性炎症是引发糖尿病创面延迟愈合的关键病理因素。因此，研究炎症细胞行为在糖尿病创面炎症免疫调控和组织修复中的作用对于促进糖尿病创面愈合具有重要的科学意义。
研究表明，神经肽P物质（SP）表达量下降会导致糖尿病皮肤在应对损伤发生的早期急性炎症反应时响应延迟。对此，有研究者应用海藻酸盐敷料在糖尿病小鼠创面局部递送SP，有效改善糖尿病创面愈合。此外，白细胞介素10（IL-10）被发现能够促进巨噬细胞从M1表型向M2表型极化，显示出显著的抗炎效果。这些研究结果表明，通过局部递送SP和IL-10有助于调节糖尿病创面的炎症反应，对驱动创面愈合进程至关重要，有望成为一种潜在的糖尿病创面修复策略。
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研究创新点
以双层水凝胶为药物递送载体，同时负载和顺序递送SP和IL-10，研究载药双层水凝胶对创面炎症细胞行为的影响机制。
具体地，以明胶和氧化透明质酸为基质材料，通过调节组分占比，通过席夫碱反应构建具有不同孔隙结构的双层水凝胶。其中，总基质质量分数为10%的上层水凝胶用于负载IL-10，而总基质质量分数为5%的下层水凝胶负载SP。该双层载药水凝胶有望通过快速释放SP诱导中性粒细胞浸润，提高糖尿病创面的早期急性炎症反应能力；滞后释放的IL-10有望诱导促炎型巨噬细胞向M2表型极化，促进炎症后期炎症的消退。
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研究结论
微观形貌分析表明，双层水凝胶具有明显的孔径差异，非常适合用作药物递送载体。在糖尿病小鼠创面模型中，负载SP和IL-10的双层水凝胶加快了创面组织上皮化速度。
免疫染色研究表明，双层载药水凝胶在炎症早期能够促进中性粒细胞募集到创面区域，引发急性炎症反应；在炎症后期释放的IL-10能够诱导巨噬细胞向M2极化转化，抑制炎症反应。
研究初步证实适度增强早期炎症响应对创面修复具有积极的促进作用，可为糖尿病创面的修复治疗提供一种新的研究思路。
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