文丨生物世界
图丨宋尔卫
对于接受细胞周期蛋白依赖激酶4/6抑制剂（CDK4/6i）治疗后发生疾病进展的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者，治疗需求尚未得到满足，这一问题仍不明确。
2024年12月27日，中山大学孙逸仙纪念医院宋尔卫院士团队在 Cell 子刊 Med 上发表了题为：Targeting autophagy plus high-dose CDK4/6 inhibitors in advanced HR+HER2- breast cancer: A phase 1b/2 trial 的临床研究论文。
这项1b/2期临床试验结果表明，对于CDK4/6抑制剂一线治疗失败的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羟氯喹（HCQ）与大剂量CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合用药，显示出可接受的毒性作用及有前景的治疗效果。
图：参考文献
羟氯喹（HCQ，一种自噬抑制剂）曾用于防治疟疾，现在通常用于治疗类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。首先，研究团队在临床前研究中证实了羟氯喹（HCQ）与大剂量CDK4/6抑制剂（哌柏西利）联合用药的潜力，能够增强抗肿瘤作用，同时降低毒性作用。
接下来，研究团队在CDK4/6抑制剂治疗失败的激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌患者中评估了羟氯喹+CDK4/6抑制剂联合用药的疗效和耐受性。
这项1b/2期、单组、开放标签临床试验，纳入了29例CDK4/6抑制剂哌柏西利（Palbociclib）一线治疗失败的HR+/HER2-乳腺癌患者。临床试验主要终点为剂量限制性毒性（DLT）发生率，次要终点为客观缓解率（ORR）和无进展生存期（PFS）。
1b期临床试验结果显示，接受羟氯喹（600 mg，每天两次）+哌柏西利剂量递增（100、150或200 mg，每组3人，每天1次），羟氯喹对哌柏西利的血浆药代动力学无明显影响。
根据1b期临床试验结果，推荐的2期临床试验剂量（RP2D）为羟氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg，每天一次）。剂量扩增队列表明，羟氯喹（600 mg，每天2次）+哌柏西利（200 mg， 每天一次）治疗可耐受。
发生率高于15.0%的3级治疗中出现的不良事件包括中性粒细胞减少（发生率25.0%）、白细胞减少（发生率25.0%）、疲劳（发生率20.0%）和背痛（发生率15.0%）。
所有29例患者中客观缓解率（ORR）为41.4%（12/29），在剂量扩增队列中，纳入的最后1例患者的随访时间为32.3周，因此未达到中位无进展生存期（PFS）。6个月的临床获益率（CBR）为90.0%，这些发现得到了临床前数据的支持。
图：参考文献
该研究的核心发现：
抑癌因子PTEN被P62选择性自噬降解，加速了乳腺癌细胞对CDK4/6抑制剂的耐药；
羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂在晚期HR+/HER2-乳腺癌患者中显示出有前景的结局；
羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂的毒性可控。
这些临床数据表明，对于CDK4/6i治疗失败后的晚期HR+/HER2-乳腺癌患者，羟氯喹联合大剂量CDK4/6抑制剂哌柏西利（200 mg，每天一次）的毒性可耐受，且表现出有前景的治疗效果。
论文链接：
https://www.cell.com/med/abstract/S2666-6340(24)00453-7
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