今天是世界肺炎日。
肺炎是指肺组织中实质部分的炎症，导致原本柔软且有弹性的肺变得坚硬。作为一种古老的疾病，肺炎始终伴随着人类文明的发展。
北京市西城区广外社区卫生服务中心内，医护人员为接种人员注射疫苗。新华社记者李梦馨 摄
今天，我们从引起肺炎的病原体讲起，看看人类是如何研发被誉为“疫苗之王”的肺炎疫苗的。
文｜中华预防医学会
本文为瞭望智库书摘，摘编自《疫苗传奇》（人民卫生出版社2024年1月出版），原标题为《肺炎疫苗：疫苗之王，名不虚传》。
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一层厚实而闪亮的“光环”
1880年12月，法国微生物学家路易斯·巴斯德从一位狂犬病病人的唾液里发现了一种呈短链状排列的细菌。他用牛肉汁培养这种细菌，并将菌液注射到兔子和狗体内，经检查发现这些动物的血液中有与培养物相同的细菌。巴斯德猜想，可能有一种微生物与狂犬病病毒同时存在于唾液中，他于次年1月公布了这一发现。但此时他还不清楚这种病菌会导致哪种疾病。
无独有偶，美国军医乔治·米勒·斯坦伯格在一次体检中，发现自己患了大叶性肺炎，他取了自己的唾液样本进行观察，发现了巴斯德所见的同样的细菌。由于他还没有弄清这种细菌的致病机制，所以迟迟没有公布。一直到巴斯德的论文发表后，斯坦伯格意识到两人发现了同一种病菌。于是，1881年4月，斯坦伯格也公布了自己的发现，并在文章中指出就是这种病菌导致了大叶性肺炎。
1884年4月，德国医生艾伯特·法兰克尔从一名大叶性肺炎病人的口腔和喉咙里再一次发现了这种短链状细菌。1886年，法兰克尔发表论文将这种细菌正式命名为肺炎球菌。
在高倍显微镜下，大多数型别的肺炎球菌周围呈现一层厚实而闪亮的“光环”，就像糖果的糖心外有一层硬硬的外壳。所以肺炎球菌是天生“光环护体”的微生物，这层“光环”就是肺炎球菌包被的结构：荚膜。
荚膜的主要成分是多糖，它既是致病的主要物质，又是肺炎球菌的保护性抗原。
它的致病力首先体现在侵袭人体的能力上，导致组织器官（尤其是肺部）结构的受损，在临床上则表现为各种炎症；其次，有荚膜的菌株可抵抗吞噬细胞的吞噬，有效地避开了人体各个角落的“健康巡警”，有利于细菌在宿主体内定居并繁殖。没有荚膜的肺炎球菌能否生存都是个问题，就更别提给人带来各种疾病的困扰了。
肺炎球菌是一个大家族，含有很多的种类，每种类型的荚膜多糖均不一样，不同的荚膜多糖引起的免疫应答也千差万别，根据荚膜多糖在人体血清中引起免疫应答的差异，可将肺炎球菌分成不同的血清型。
血清型是什么意思呢？可以把它想象成不同肺炎球菌菌株的标签。打个比方，张三感染了肺炎球菌，李四也感染了肺炎球菌，两个人血液中就会分别产生针对肺炎球菌的抗体，对抗各自的菌株。如果张三血液里的抗体能够对抗感染李四的菌株，李四的血液里的抗体能够对抗感染张三的菌株，那么这两人感染的肺炎球菌标签相通，是同一个血清型的菌株；而假设张三的抗体不能抵抗感染李四的菌株，反之亦然，那么这两人感染的就不是同一个血清型的菌株。
目前肺炎球菌已经有了90多种血清型。但不是所有的血清型都能引起感染，全球各年龄组80%以上的侵袭性肺炎球菌性疾病与20～30个血清型有关。血清型不同，致病力也不同。换句话说，同样是肺炎球菌，有些毒力强且致命，有些则不然。肺炎球菌还有一个致病物质，它是肺炎球菌产生的一种不向细胞外分泌的蛋白质类溶血素。溶血素是一种细胞毒素，可以与宿主细胞膜上胆固醇结合，使其形成空洞，进而杀伤细胞。
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人类是唯一宿主
肺炎球菌广泛分布于自然界，人类是唯一宿主，只在人群中传播。肺炎球菌在正常人的鼻咽、咽喉和口腔均可存在，而且可以长期携带。儿童的鼻咽部携带率高于成年人。婴幼儿被认为是该菌的主要储存宿主。
我国的一项研究表明，5岁以下健康或下呼吸道感染儿童中20%～40%会携带肺炎球菌。所以，它是机会致病菌，平时比较安生，在人的呼吸道里与人和平相处，只有在一定条件下才可能导致疾病。这里的一定条件指的是营养不良、抵抗力下降、感冒、其他原因引起的呼吸道感染等。当机体处在这种条件时，肺炎球菌就会兴风作浪。
肺炎球菌肺炎起病隐匿，初期症状类似感冒，症状不典型，往往被忽视。
肺炎球菌主要通过咳嗽、打喷嚏、说话时产生的呼吸道飞沫传播。虽然它的名字是肺炎球菌，但它能够引起的疾病可不只有肺炎这一种，它甚至可导致非侵袭性肺炎球菌性疾病和侵袭性肺炎球菌性疾病。
什么是非侵袭性肺炎球菌性疾病呢？
非侵袭性肺炎球菌性疾病就是只在身体局部造成感染的疾病。当机体抵抗力下降时，或麻疹、流感等呼吸道病毒感染以后，或营养不良等情况下，肺炎球菌在感染部位直接蔓延，所导致的局部炎症。如扁桃体咽炎、中耳炎、鼻窦炎和非菌血症性肺炎等。临床症状包括发热、畏寒、胸痛、咳嗽、呼吸急促甚至呼吸困难等症状。它能从鼻咽部直接溜达进鼻窦，引起鼻窦炎，它也能通过咽鼓管进入中耳，引起中耳炎。
什么是侵袭性肺炎球菌性疾病呢？是指肺炎球菌引起的多器官全身系统性的疾病。
细菌进入血液循环后，侵入与外环境无直接相通的、原本无菌的部位和组织引致感染。它能穿过肺泡上皮细胞进入血液，引起菌血症；它顺着血液循环感染心脏，导致心包炎、心内膜炎等；它还能穿过血脑屏障，引起脑膜炎，这也是血液播散最严重的后果，会有一定的概率导致严重后遗症甚至死亡。
病人常见的临床症状，以肺炎、菌血症、败血症及脑膜炎最常见。脑膜炎的临床症状包括头痛、发热、恶心、颈项强直、抽搐、昏迷等，儿童得病后可能出现痉挛、癫痫、智力障碍、听力障碍等后遗症。
侵袭性肺炎球菌性疾病并不频发，但一旦发生了侵袭性感染，那么后果就是非常严重的，它攻击的往往都是大脑、心脏等人体重要部位的脏器。
侵袭性肺炎球菌性疾病好发于5岁以下婴幼儿及65岁以上老年人，6月龄到2岁的儿童是发病率最高的时期。对于老年人，尤其是有慢性基础疾病的老年人来说，肺炎往往是让许多人倒下的“第一块骨牌”。此外，HIV感染者，糖尿病、肝硬化、慢性肾病患者或者肾衰竭、器官移植手术后人群，以及使用类固醇或免疫抑制剂者等，都为侵袭性肺炎球菌性疾病的高危人群。肺炎球菌还可导致老年人原有基础疾病症状的加重，比如会导致血糖波动、心绞痛发作、心衰加重、呼吸衰竭、肾功能恶化等，严重时可能造成多脏器功能衰竭。
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研发之路并非一帆风顺
肺炎球菌是细菌，在临床治疗中，主要采用抗生素治疗，多数情况下可以有效地控制住病情。但近年来，肺炎球菌对常用的一些抗生素（如青霉素、头孢菌素类、大环内酯类和氯霉素）、抗菌药（如甲氧苄啶、磺胺甲唑）产生了耐药性，从而使肺炎球菌疾病的治疗受到了很大的限制。
工作人员在检查疫苗包装。新华社记者 张玉薇 摄
在这种情况下，最好的方式还是预防为主。而预防肺炎球菌感染最有效的方法就是按时接种肺炎疫苗。在世界卫生组织的可用疫苗预防的疾病分级中，肺炎球菌性疾病和疟疾排在同一等级，均为极高度优先。
人类研发肺炎疫苗的历史已经有上百年之久，研发之路并非一帆风顺。
从1881年发现肺炎球菌开始，1882年就有人提出接种疫苗来抵抗肺炎球菌感染的可能性。由于肺炎球菌有多种血清型，必须找到一种方法，预防由同一个细菌的多种不同免疫学类型引起的疾病。而能同时针对多种血清型的疫苗，就是人们常说的多价疫苗。
1911年，全菌体肺炎疫苗被研发出来，开始用于预防南非矿工中的大叶性肺炎。这种肺炎疫苗仅覆盖4种血清型的肺炎球菌，而且接种后不良反应大，免疫持久性较为短暂，因此很快就不再使用。
随后，用纯化的荚膜多糖制备的肺炎球菌多糖疫苗（pneumococcal Polysaccharide vaccine，以下简称PPV）登上历史舞台。荚膜是肺炎球菌表面的抗原物质，人类接种从不同的肺炎球菌菌株中剥离出来的不同类型的荚膜多糖，体内会相应产生不同类型的抗体，而各类抗体的有效性不受影响。20世纪30年代，研究人员已经确定了30种不同类型的肺炎球菌；到第二次世界大战结束时，数量已经增至40种。1945年，四价PPV的有效性已经得到了证实。
理论上说，随着多价疫苗的不断开发，就能消灭大部分致病的肺炎球菌感染。但是自1940年发现青霉素，以及随后磺胺类药物的出现，令许多当时常见的细菌性疾病问题都迎刃而解。鉴于抗生素过于有效，大部分人开始觉得肺炎球菌感染不再是一种常见或严重的疾病，甚至连肺炎球菌的分型也不太重要，医生们认为细菌性的疾病将要被攻克，于是逐渐放弃了对多价肺炎疫苗的研发。
随着抗生素的滥用和细菌耐药性的不断增高，人们发现对抗生素耐药的肺炎球菌菌株逐渐增多。1967年首次发现青霉素耐药肺炎球菌，同年也发现了耐红霉素肺炎球菌。此后，耐药肺炎球菌在全球范围内迅速流行和传播，成为全球性问题。研究人员发现，即使抗生素能挽救生命，但是肺炎的感染率并没有下降。“神药”逐渐走下神坛，科学家重新把目光转向疾病的预防，肺炎疫苗重回历史舞台。
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PPV与PCV
20世纪70年代初，在美国国立卫生研究院的支持下，宾夕法尼亚大学教授奥斯特里恩用常见能致病的13种类型的肺炎球菌荚膜多糖制作了一种疫苗。1977年，美国微生物学家莫里斯·希勒曼联合默沙东开发出了第一个十四价PPV，预防由14种不同血清型的肺炎球菌引起的感染；1983年，他们研制出了二十三价PPV并广泛使用。
在我国上市的是二十三价PPV（PPV23），它主要用于成年人和2岁以上高危人群的肺炎球菌性疾病的预防。
对PPV23的效力和效果进行综合分析发现，在健康年轻人中对侵袭性肺炎球菌病和全因肺炎具有保护作用，在老年人中对侵袭性肺炎链球菌病（invasive pneumococcal disease，IPD）也有一定程度的保护作用。总体而言，对免疫力正常的成人和患有基础疾病但免疫缺陷不严重的人群，PPV23预防侵袭性肺炎球菌病的效果为50%～80%。
就其保护效果的持续时间而言，接种PPV23后，健康成人一般5年内能维持较高水平，曾有报道老年人免疫后4～7年抗体降至基线水平；脾切除或镰状细胞病、肾病综合征患儿抗体水平下降较快，3～5年降至基线。
PPV总体上是安全的。30%～50%的接种者有轻度局部反应（如注射部位疼痛、红斑、肿胀），通常持续时间不超过48小时；很少见中度全身反应（发热、肌痛）和加重的局部反应（局部硬结）；很少发生严重全身不良反应（如过敏反应）。
但PPV也有自己的弱点。
它主要起作用的成分是肺炎球菌的荚膜多糖，属于T细胞非依赖性抗原。顾名思义，它进入人体后，不需要依赖T细胞就能刺激机体产生抗体。而T细胞是人体重要的淋巴细胞，属于免疫细胞，它可以辅助另一种淋巴细胞——B细胞激活产生抗体。大部分的蛋白质都属于T细胞依赖性抗原，这类抗原进入人体，经T细胞辅助后，B细胞能产生记忆性B细胞，以便在下一次病原体侵入时立即识别入侵者，产生高亲和力抗体。
PPV不需要T细胞帮忙，直接和B细胞结合并激活B细胞产生抗体，达到免疫效果。这一看似便捷的操作，弱点在于其产生的抗体水平没有T细胞依赖型抗原高，不会产生长久保护；而且因为没有产生记忆性B细胞，所以不会有免疫记忆，在第二次接种时不会产生高亲和力抗体。
这导致了患有酒精肝、慢性阻塞性肺疾病和胰岛素抵抗型糖尿病的老年人，以及免疫力受损者的抗体反应水平较低，甚至无反应；且由于2岁以下婴幼儿免疫系统发育不成熟，PPV在2岁以下婴幼儿中难以产生有效的保护性抗体。
我国5岁以下儿童感染肺炎球菌风险最高，75%的侵袭性肺炎球菌病例和83%的肺炎球菌脑膜炎病例发生在小于2岁的婴幼儿。由于PPV对2岁以下婴幼儿不能形成很好的保护，科学家把目光投向载体蛋白，研制出了肺炎球菌结合疫苗（pneumococcal conjugate vaccine，PCV）。
PCV由肺炎球菌荚膜多糖抗原与载体蛋白结合构成，是T细胞依赖性抗原。它解决了婴幼儿免疫功能不成熟、无法对单纯多糖抗原产生免疫应答的问题，能够有效刺激婴幼儿免疫系统，产生足够的保护性抗体并诱导免疫记忆，对2岁以下婴幼儿可以产生良好的免疫效果。
同样地，PCV也有多价疫苗。我国已批准上市的PCV有七价、十价和十三价疫苗。
目前包括我们国家在内，全球使用的肺炎疫苗主要就是这两大类——PPV和PCV。现有各种疫苗所包含的血清型覆盖了大多数致病的血清型，其中PCV7覆盖约60%，PCV13覆盖约80%，PPV23覆盖大于85%。
如今，肺炎疫苗已经成为全球最畅销的疫苗品种，2018年全球销售额高达58亿美元。有研究显示，如果在全球范围内接种十三价PCV13，每年可避免40万儿童死亡和5460万肺炎球菌相关疾病的发生。因此，肺炎疫苗有了“疫苗之王”的称号。
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