衰老是一个多因素驱动的过程，涉及多种生理功能的逐渐衰退，包括胃肠道和免疫系统的功能减弱。多项研究已证实肠道微生物群的组成与年龄之间存在密切关系。例如，研究显示，不同年龄和性别之间的肠道微生物轨迹具有一致性，且与健康老龄化和脆弱指数相关的肠道微生物特征逐渐显现。另外，肠道微生物的独特性可能作为健康老龄化的标志物。
这项发表在《Nature Communications》的研究聚焦于亚洲老龄化人群的肠道微生物变化，揭示其在健康老龄化中的重要作用。研究团队通过对新加坡八旬老人的肠道微生物进行深度测序，结合其他亚洲人群数据，发现了与年龄相关的微生物群变化趋势。
该研究使用深度宏基因组测序分析了234名新加坡社区老年人的肠道微生物群，与健康的年轻新加坡人和其他亚洲人群的数据进行了比较，揭示了微生物物种丰富度和功能群的年龄相关变化。系统分析表明，随着年龄的增长，肠道微生物群在多样性和物种组成上发生了显著变化，老年人群体中的物种减少，而在极端年龄组（41-60岁和91-100岁）中的β多样性达到高峰（图1A-B）。
图1. 与衰老相关的肠道微生物组丰富度和关键物种相对丰度的变化
通过广义线性模型（GLM）控制混杂变量，研究发现了4个门、22个属和40个物种与年龄显著相关，部分结果与之前的研究一致（如Bacteroidetes增加、Firmicutes减少）。研究还观察到新发现的与年龄相关的物种，包括一些尚未分类的Acidaminococcaceae菌种和Parasutterella属菌种。此外，通过多种统计方法验证，大部分关联在不同条件下仍然显著。特别是SG90队列的纳入增加了识别出的年龄相关微生物数量，表明较大的年龄范围和样本量有助于此类分析。
进一步分析发现，在核心肠道微生物群中，只有部分Bacteroides属物种（如B. dorei和B. xylanisolvens）与年龄呈正相关，同时观察到多个Alistipes属的物种（如A. shahii）随着年龄的增长而增加，这些菌种具备耐胆盐和独特氨基酸发酵能力。而重要的丁酸盐生产菌（如Faecalibacterium prausnitzii和Roseburia inulinivorans）在老年人中显著减少（图1D）。这些变化在其他亚洲人群中得到了验证，但与西方人群有所差异，说明特定人群研究的重要性。通过共现分析，研究发现老年人群的微生物群结构独特，显示出丁酸盐生产菌和Alistipes属菌种形成的功能性群体随着年龄的变化而发生角色转换。
图2. 不同年龄组微生物代谢途径的关联
研究分析了亚洲老年人肠道微生物群的代谢通路变化。在四个队列中分析了共413条代谢通路，其中70条在不同年龄组中差异显著，主要涉及糖代谢、维生素和能量代谢、脂质代谢、氨基酸代谢等四大类。老年组（61–70岁和91–100岁）表现出对复杂糖代谢通路的富集。维生素B（如硫胺素和黄素）合成通路在老年人中富集，可能具有抗炎和抗衰老作用。氨基酸合成通路在老年组中也更为丰富，特别是必需氨基酸和芳香族氨基酸的合成（图2）。
丁酸的多种合成途径（如赖氨酸到丁酸的转化）在老年人群中富集，特别是由Bacteroides和Alistipes菌种提供的赖氨酸转化途径，随着年龄增长而增加，表明丁酸的替代合成途径在健康老龄化中起到支持作用。在小鼠模型中，通过补充α-酮戊二酸（AKG）观察到类似的丁酸合成通路扩展，特别是赖氨酸到丁酸的转化路径增强，这与人类数据结果一致，表明替代丁酸合成路径在支持健康老龄化方面的作用。
研究通过GLM模型分析了肠道微生物菌种与多种临床生物标志物和衰老相关表型的关联（图4）。研究发现，部分肠道菌与空腹血糖和胆固醇水平等代谢指标显著相关。例如，与空腹血糖相关的菌种包括青春双歧杆菌（Bifidobacterium adolescentis）和金黄拟杆菌（Parabacteroides goldsteinii），而某些乳杆菌（Lactobacillus mucosae）也首次被发现与血糖水平呈显著相关。此外，胆固醇水平分析发现，某些赖特氏菌（Lachnospiraceae bacterium）与总胆固醇正相关，而副流感嗜血杆菌（Haemophilus parainfluenzae）则呈负相关；在低密度脂蛋白（LDL）分析中则观察到相反的趋势。
图4. 微生物组与关键临床标志物的关联
研究进一步发现，肠道微生物与炎症和维生素B12水平也有显著关联，表明其在衰老进程中可能具有重要作用。例如，克雷伯菌（Klebsiella pneumoniae）与血清AST（天冬氨酸氨基转移酶）水平呈正相关，而与高敏C反应蛋白（hs-CRP）相关的菌种包括大肠杆菌和唾液链球菌（Streptococcus salivarius）。此外，血清维生素B12水平与口腔链球菌（Streptococcus parasanguinis）呈显著正相关，该菌种已知可产生维生素B12。这些关联提示，特定肠道微生物可能通过调节代谢功能和炎症反应支持健康老龄化，并能作为健康衰老的潜在生物标志物。
总得来说，本文探索了人类肠道微生物组的复杂性，包括其基因多样性和宿主-微生物之间的多重互动，强调了高分辨率和大样本量关联研究的重要性。传统研究局限于16S rRNA测序，而本研究利用深度宏基因组测序，分析了500多位老年人的数据，发现了与年龄相关的微生物变化，如物种丰富度下降、β多样性增加等。同时，特定菌种如A. shahii、B. xylanisolvens等被识别为年龄标记物。此外，与年龄相关的变化并不在不同的肠道微生物类型之间的主要差异轴上，这表明微生物组成的年龄变化独立存在。
