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看破迷雾，人生就会更淡定从容
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看破迷雾，人生就会更淡定从容大家都知道二甲双胍是一款“便宜又好用的抗糖药物”，但后来，越来越多的科学家发现它有抗衰功能，如果翻阅走向科学早期文章，就会发现小编曾对此款抗糖药的抗衰事实进行过详细报道。
此药的抗衰功能一直存在争议，虽然客观数据上糖尿病人因为服用二甲双胍降低了7%死亡率，但随后美国官方抗衰物质筛选计划ITP宣称胍胍无效，于是网络上有关研究成果的报道陷入沉寂。
美国对此否定的原因是无法证实抗衰机制及原理。听着似乎很熟悉的味道吧，就像部分中药客观有效，但也无法获得西方承认的道理一样。弄不清机制，那7%的降低死亡率效果就有可能是心理作用或偶然自愈，更何况此药副作用也很明显。
图注：本文中采用的、最贴近人类情况的模式生物：食蟹猴
食蟹猴虽因为和人类同属灵长类而更具代表性，但它们的寿命比人类短得多，这样更便于科学家在短期内对它们寿命的不同表现进行观察。
研究者们将它们分为3-5岁的幼年对照组（Y-Ctrl）、10-12岁的中年对照组（M-Ctrl）、13-16岁的老年对照组（O-Ctrl）和13-16岁（O-Met，等于人类52-64岁）的老年吃胍组，其中只有吃胍组每天按照人类糖尿病患者剂量服用20mg/kg体重二甲双胍，其他组正常饮食。
图注：食蟹猴们的分组及其衰老时钟的建立
从四十多只相对大型动物身上收集到的数据是海量的，为了将每一个细小分子的变化都监测、分析到，研究者们选择了目前衰老生物学研究中最具技术性、也最直观的一种——衰老时钟。
除了一个囊括所有生物信息的主时钟，本文研究者们还通过不同类别的数据分别建立了4款子时钟。（甲基化时钟，转录组时钟，蛋白时钟和代谢时钟）
不同的时钟都反映了相同的结果：服用二甲双胍的老年食蟹猴生理年龄得到了大幅逆转。
蛋白时钟显示，吃胍组平均年轻了6.41岁，约相当于人类从58岁退回到33岁，对于组内13岁的小猴子来说更是直接年龄减半；
甲基化时钟也在不同器官中检测到了类似的年轻化，从大脑的6.1岁到皮肤的2.65岁不等；
转录组时钟和代谢时钟也都被不同程度逆转。
图注：转录组时钟（上）和甲基化时钟（下）检测到的吃胍猴生理年龄降低
“满60岁减25”听上去确实很震撼，但到底有哪些表面上和生理功能上的体现呢？
一些“收益猴”身上的直观表现如下：
比如牙齿。咀嚼能力及其相关的牙齿情况是指示衰老的重要指标之一，而本文研究者们发现，吃胍猴的衰老相关牙周骨损失有所减轻，即牙齿的退化得到了缓解；
图注：吃胍对老年猴子牙周骨的改善
又比如认知，一般老年猴子的大脑皮质厚度会随年龄下降，相应的，它们的记忆、学习能力和认知弹性也会因此受损。长期吃胍能将猴子大脑皮层厚度恢复至和中年组不相上下甚至更好，相关的认知能力也得到提升。
图注：吃胍对老年猴子大脑结构及认知的改善
研究者们还发现了衰老细胞的减少和慢性炎症的减退。
在吃胍老猴的肺、肝、肾（皮质和髓质）、心脏、胃和皮肤等组织中，衰老细胞聚团的情况都得到了不同程度的改善，在此基础上，肺、肾和心脏的纤维化减轻了、泌尿系统的脂质过氧化物积累减少了、骨骼肌纤维的衰退也得到了改善；而在慢性炎症方面，除了肝、胃、肾、肺等组织中免疫细胞浸润和炎症都得到了改善，所有组织中以炎性因子为主的的衰老相关分泌因子SASP都大幅减少，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-1β（IL-1β）等。
研究者们还对猴子们进行了更详细的全生物体和全基因组RNA测序分析，发现先天免疫反应和炎症反应等在吃胍组体内被广泛抑制；细胞外基质的组织和发育过程等得到了改善。
胍胍本身是一款抗糖药，最受胍胍“偏爱”的器官会是能产生胰岛素降血糖的胰腺吗？说出来你可能不信，最擅长用二甲双胍抗衰的竟是……大脑。
甲基化时钟检测到不同器官的不同年轻化程度，但大脑排在第一位，高达6.1岁！
在单个基因层面，胍胍也能对神经元功能至关重要的基因，如树突形态发生/延伸和突触组装等相关基因产生积极影响。
在蛋白标志物层面，胍胍能将退化和疾病标志物水平降低到年轻水平，包括经典细胞衰老标志物β-半乳糖苷酶、痴呆症大脑中积累的毒蛋白p-Tau和促炎因子（如 MMP9）等。
图注：胍胍干预下，老年猴大脑中积累的衰老标志、毒蛋白和炎性因子水平下降
在细胞结构和活动层面，胍胍似乎还能减少与多种神经退行性疾病和衰老有关的小胶质细胞的积累，并恢复神经元核膜完整性、增加海马区域的神经前体活动；
细分细胞种类，只有掌管基本神经活动发起的兴奋性神经元才是真正的“胍胍宠儿”，其对胍胍抗衰作用的敏感性最高。
研究者尝试探索胍胍抗衰原理机制，因为胍胍而表达变化的基因实在太多，本文研究者们删繁就简，最终只研究了一个——Nrf2。
研究者们发现，吃胍的老年猴的几乎每个组织中都检测到了Nrf2途径的激活，包括获益最多的大脑神经元！
研究者发现Nrf2的激活不仅与衰老标志物、炎性因子等的清除息息相关，还是胍胍改善至少神经元细胞衰老的必要条件：当敲除了Nrf2或其靶基因，人神经元细胞的衰老就会加速，及时追喂了胍胍也不能改善。
食蟹猴所反映出的惊人实验成果代表了最接近人类的情况、打下了最坚实的后续研究基础，但仍然不能完全替代人类，为了实现“更长时间保持人类健康，而非治病”的目标，就仍然需要二甲双胍临床试验的参与！
如果告诉你服用二甲双胍只要坚持下来就能从60岁重返30岁，你一定会很兴奋，但要告诉你须坚持13年，你还能坚持下来吗？副作用就让你望而生畏。
不过值得期待的是，本文其实并非是中科院刘光慧等教授研究团队的终点，他们正在与德国开发和生产二甲双胍的生物制药公司默克合作，启动一项120人的临床试验，在尽可能减轻副作用的前提下测试“真正的人类抗衰效果”。
让我们以兴奋的心情满怀期待。
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