即时诊断（POC）生物传感器已经成为实现长期连续生物标志物检测的有效工具，为癌症的自适应治疗，复发诊断提供了革命性的手段。现有研究主要集中在构建特定的传感界面，以克服灵敏度和特异性的限制，并且在许多便携式和一次性测试的临床应用中已取得显著成功。然而，高昂的使用成本不可避免地给频繁使用这些设备的人群带来了较大的经济负担。可重复使用的传感器通过再生技术，将材料和设备的制造成本分摊到多次测试中，从而为降低检测费用提供了一条可行途径。可替换探针拖拽技术能够刷新探针与传感器之间的相互作用，刷新效果可与探针和传感器表面之间的结合力相媲美，从而实现非破坏性的界面更新。然而，这种方法对分析物、探针、传感器表面和刷新剂之间结合强度的平衡提出了严格的要求。
中科学化学学院狄重安教授的课题组报告一种可重复使用的药物介导有机电化学晶体管（DM-OECT），它分别采用药物吉非替尼和表皮生长因子受体（EGFR）作为双功能探针和分析物。质子化吉非替尼与PEDOT:PSS的静电相互作用以及吉非替尼与 EGFR 靶标的拖曳结合赋予该器件独特的感知刷新（RIS）能力。该器件显示出超过 200 个EGFR 感知循环，具有 5.74 × 10 −15 g ml −1的低检测限（LOD）。文中还展示了一种用于非小细胞肺癌（NSCLC）患者 EGFR 定量的器件阵列，其感知性能可与商用酶联免疫吸附试验（ELISA）检测试剂盒相媲美。
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图1：DM-OECT 可重复使用传感器示意图。a. 用于医疗保健应用的可刷新生物传感器示意图。b, c. 传感器在RAS方法（b）和提出的RIS概念（c）下的示意图。灰色矩形、绿色弯月形和紫色形状分别表示传感器表面（TS）、传感探针（SP）和目标分析物（TA）。在RAS方法中，刷新过程通过解离SP-TA复合物（ii）（步骤1）或从表面移除SP-TA（ii）（步骤2）来实现。d, e. DM-OECT的电气等效电路（d）和器件几何结构（e），其中具有离子探针接枝和可替换的拖拽功能，以调控有机半导体层（OSC）的电化学掺杂。e图右侧插图显示了吉非替尼和PEDOT:PSS的分子结构。f. 在约1,483–1,521 cm−1的拉曼图中，显示了C=C骨架上对称拉伸振动的拉曼映射图，图中展示了未经处理的PEDOT:PSS薄膜、接枝吉非替尼后的薄膜，以及随后用EGFR溶液清洗后的薄膜。从黑色到绿色的颜色变化反映了对称拉伸振动的红移。
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图2：敏感且特异的 EGFR 检测。a. 在1× PBS缓冲液中操作的OECT转移曲线，其中黑色线表示未接枝吉非替尼（Gef）的OECT，红色线表示接枝了吉非替尼的OECT，蓝色线表示在10−9 g/ml EGFR/PBS溶液中操作的接枝吉非替尼的OECT。b, c. OECTs在1× PBS缓冲液中对EGFR的实时ΔI/I0响应（b）及相应的校准信号点（c），在VGS = 0.3 V和VDS = −0.3 V下进行测试。数据以平均值 ± 标准差（n = 25个接枝吉非替尼的独立设备，n = 3个未接枝吉非替尼的独立设备）表示。d. 将DM-OECT对EGFR的检测限与表面增强拉曼散射（SERS）、高效液相色谱（HPLC）、石英晶体微天平（QCM）、荧光光谱（FL）、电化学方法（EC）、电容器（Cp）和场效应晶体管（FET）等传统检测方法进行比较。e. 接枝吉非替尼的DM-OECT对多种成分的ΔI/I0响应，包括矿物电解质（Na+、K+、Ga2+和Cl−）、代谢物（尿酸、尿素、葡萄糖、胆红素和腺苷三磷酸）和蛋白质（血清白蛋白、丙氨酸转氨酶、γ-谷氨酰转移酶、血红蛋白、碱性磷酸酶和EGFR），这些成分被加入到10μl的1× PBS中。
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图3：DM-OECT 的可重复使用性表征。a–d. 基于不同循环处理程序的DM-OECT转移曲线：化学固定吉非替尼并经甲酸（pH 2.5）冲洗（a；CI/Rin-Gef），化学固定吉非替尼并经氧自由基刻蚀（b；CI/Et-Gef），物理吸附吉非替尼并经EGFR冲洗（c；PA/Rin-Gef），以及物理吸附吉非替尼并经氧自由基刻蚀（d；PA/Et-Gef）。e. 经PA/Rin-Gef、CI/Rin-Gef和CI/Et-Gef处理后的OECT器件的跨导（gm）、阈值电压（VT）和ΔI/I0的比较。f. 将DM-OECT传感器（本研究）的可重复使用性与已报道的可重复使用的电子即时诊断（POC）生物传感器（用于检测DNA、小分子、蛋白质和细菌）的可重复使用性进行比较。g. DM-OECT在干燥柜中存放28周后的长期稳定性。图中总结了与1 × 10−9 g ml−1 EGFR相关的Ion、gm和ΔI/I0。数据点来自三个设备（n = 3）。Ion和gm的箱形图显示了设备电性能的存储时间（表示四分位距以及最小值和最大值）。所有测试样本均为技术重复。![]()
图4：DM-OECT 的 RIS 机制。a. RIS（可刷新界面传感）的示意图，定义为三个步骤：离子态吉非替尼的接枝，EGFR靠近并与吉非替尼结合，以及吉非替尼拖拽离开并伴随EGFR构象变化。b. 拉曼光谱对比显示了原始PEDOT:PSS接枝吉非替尼后的PEDOT:PSS以及随后经EGFR冲洗后的变化。在PEDOT:PSS的1,538和1,565 cm−1处的拉曼位移在接枝吉非替尼后分别消失和发生蓝移，表明PSS单元的拉伸振动峰发生了变化。c. 吉非替尼与PEDOT:PSS和吉非替尼与EGFR激酶结合能的计算对比。插图展示了吉非替尼在PEDOT:PSS上的位置，以及吉非替尼与EGFR域中的氨基酸——苏氨酸（Thr）和谷氨酸（Glu）的优化几何结构和静电势（ESP，色标单位为kcal mol−1）。d. 在VGS为0、0.3和−0.3 V条件下，PEDOT:PSS薄膜表面（有无吉非替尼）的电解质电压（VE/P）。插图展示了设备中电位分布的示意图，其中VE/P可以表示为VGS – VG/E + ϕGef，分别代表栅极/电解质界面的电压和由质子化吉非替尼引起的电场（E）。e. 在原位表面等离子体共振（SPR）检测中，随着吉非替尼和EGFR溶液的逐步注入，信号变化与源漏电流（IDS）的对应关系。![]()
图5：临床样本中的可重复使用检测。a. 基于DM-OECT的EGFR传感器照片。b. 100个全新DM-OECT器件的转移曲线（上图）和一个重复使用100次的DM-OECT器件的转移曲线（下图）。c. 100个全新DM-OECT器件（上图）和一个重复使用100次的DM-OECT器件（下图）对EGFR的ΔI/I0响应。用于这些测量的EGFR溶液是通过将购买的EGFR粉末稀释到去纤维羊血中制备的。图中显示了不同EGFR浓度响应的箱形图（表示四分位距及最小值和最大值）。误差线由100个DM-OECT器件的100次平行实验（n = 100）和重复使用100次的一个DM-OECT器件的11次平行实验（n = 11）的结果的标准差（平均值 ± 标准差）定义。所有测试样本均为技术重复。d, e. 正常化信号响应ΔI/I0（d）和估算的EGFR浓度。数据来自三个DM-OECT器件，重复五次刷新后的DM-OECT器件。误差线由三次平行实验（n = 3）的结果的标准差（平均值 ± 标准差）定义。所有测试样本均为技术重复。e图中总结了通过新鲜和可刷新DM-OECT在临床样本中测得的结果，分别以柱状图和箱形图形式表示。对健康志愿者（编号1–30）和复发性NSCLC患者（编号31–52）采集的临床血样进行检测，使用五个独立设备测定平均传感器响应。图中显示了临床样本诊断浓度的箱形图（表示四分位距及最小值和最大值）。f, g. 集成了8×12个OECT的传感器阵列照片，基于柔性PET材料，尺寸为4×6 cm²（f），以及对应于10−9 g ml−1 EGFR稀释至羊血的EGFR响应映射图（g）。
文章开发了一种高度耐用且可重复使用的 DM-OECT，使用药物分子作为探针。通过静电吸附将质子化吉非替尼结合到 PEDOT:PSS 上，再加上竞争性吉非替尼-EGFR 结合，为活性层引入了额外的表面门控-去门控。该器件产生了惊人的 5.74 × 10 −15 g ml −1的 LOD和前所未有的可逆性，可实现超过 200 次再生循环，能够区分健康个体和复发性 NSCLC 患者血液 EGFR 水平的变化，表明它们具有术后监测应用的潜力。这向技术能够为成本效益高的OECT技术铺平道路，从而革新临床疾病诊断和个性化医疗解决方案。
【参考文献】
https://doi.org/10.1038/s41563-024-01970-5
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