近日，《柳叶刀》发布了一项 CAR-T 治疗红斑狼疮的研究，16 岁的 Uresa A. 有幸成为该疗法的获益者，其症状完全消失，恢复了正常生活。

然而，作为一种自身免疫性疾病，红斑狼疮仍旧影响着全球数百万人的生活。它可导致多种器官受损，包括肾脏、大脑和心脏，并危及生命。且这种疾病的病因长期以来一直不明。

近日，来自西北医学院和布莱根妇女医院的科学家在 Nature 发文，他们发现了一种驱动狼疮病的新途径。相关文章题为“Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus”。

狼疮由病理性 T 细胞和 B 细胞相互作用驱动，滤泡辅助 T 细胞 (TFH) 和外周辅助 T 细胞 (TPH)扩增是狼疮的显著特征。这两个 T 细胞群为 B 细胞提供帮助。

TPH 和 TFH 细胞会分泌 B 细胞趋化剂 CXCL13，其独特地结合 CXCR5。控制 T 细胞产生 CXCL13 的外在信号和转录网络在很大程度上仍然未知，已有报道显示 TGFβ、IL-2 和 SOX4 在此过程中发挥作用；此外，CXCL13⁺ TPH 和 TFH 表型如何适应其他分化的 T 细胞状态的背景仍然不清楚。

研究人员评估了狼疮患者和正常人 CD4⁺ T 细胞的变化。经研究发现，狼疮患者表现出 CXCL13⁺ TFH/TPH 细胞的显著扩张，同时产生 IL-22 的 CD96hi T 细胞减少。利用 CRISPR 筛选，研究人员鉴定出芳烃受体 (AHR) 是人类 CD4⁺ T 细胞产生 CXCL13 的强效负调节因子。

转录组学、表观遗传学和功能研究表明，AHR 与 AP-1 家族成员 JUN 协同作用，阻止 CXCL13⁺ TPH /TFH 细胞分化并促进 IL-22⁺ 表型。I 型干扰素是狼疮的致病驱动因子，它对抗 AHR 和 JUN，促进 T 细胞产生 CXCL13。这些结果将 CXCL13⁺ TPH /TFH 细胞置于与 T 辅助细胞 22 (TH22) 细胞相反的极化轴上，并揭示 AHR、JUN 和干扰素是这些不同 T 细胞状态的关键调节因子。

也就是说，狼疮患者血液中的多种分子发生了与疾病相关的变化。最终，这些变化导致由芳烃受体 (AHR) 控制的途径激活不足，该途径调节细胞对环境污染物、细菌或代谢物（人体分解食物、药物、化学物质或自身组织时产生的物质）的反应。AHR 激活不足会导致过多的免疫细胞，从而促进致病自身抗体的产生。

为了证明这一发现可用于治疗，研究人员将激活 AHR 的小分子激活剂注入狼疮患者的血液样本中。似乎使得狼群重新编程为一种 TH22 细胞，这种细胞可能促进由这种自身免疫性疾病造成的伤口愈合。

“我们发现了狼疮患者免疫反应中存在根本性的不平衡，并且确定了可以纠正这种不平衡以抑制病理性自身免疫反应的特定介质。”共同通讯作者、哈佛医学院医学助理教授、布莱根妇女医院风湿病学家兼细胞分析中心联合主任 Deepak Rao 博士说。

研究人员下一步想将他们的努力扩展到开发针对狼疮患者的新疗法，现在正在寻找将这些分子安全有效地递送给人类的方法。

参考链接：

1.Law, C., Wacleche, V.S., Cao, Y. et al. Interferon subverts an AHR–JUN axis to promote CXCL13+ T cells in lupus. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-07627-2

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