研究背景
多肽因其高活性、高选择性、低毒性、低免疫原性等优点，广泛应用于新药研发、药物递送、生物材料及化学生物学工具分子。尽管如此，天然多肽因为自身结构的稳定性差影响了其成药性。通过对多肽分子的精准修饰改造提高多肽的活性和稳定性，是目前多肽药物研究领域重要内容之一。
文章简介
近日，兰州大学／中国医学科学院药物研究所王锐院士和兰州大学孙旺盛教授、许兆青教授带领研究团队实现了基于三级胺催化 MBH 碳酸酯与色氨酸吲哚残基上 NH 的烯丙基化反应，赋能多肽的后期精准修饰与大环化。
Figure 1
利用该策略，研究人员在温和条件下高效地实现含色氨酸多肽和生物活性肽的烯丙基化修饰，并通过该策略实现一系列功能分子如 PEGs、荧光团、糖类、天然产物、生物正交”手柄”以及小分子药物与多肽的偶联，为多肽药物偶联物的构建提供了新的思路和方法。 通过构建分子内 MBH 碳酸酯以及含有不同连接长度的二元 MBH 碳酸酯，该策略能够在温和条件下通过分子内大环化和分子间装订实现环肽的合成。 除此之外，该策略还能够兼容多肽固相合成时的非均相反应体系，在固相合成时便能够对树脂上的多肽进行烯丙基化修饰。 最后，该修饰策略向多肽中引入的“亲电弹头”还可以与其他生物活性分子偶联，为化学生物学和药物筛选提供了参考工具。
工作亮点
该工作能够在温和反应条件下高效地实现色氨酸吲哚残基 N1 位烯丙基化，并进一步用于多肽与多种功能分子的偶联。
该修饰策略可以兼容多肽固相合成，为快速获得结构新颖的多肽类似物提供了全新的合成方法。
该多肽后期修饰策略通过分子内大环化和分子间的装订高效构建大环肽。
该修饰策略将“亲电弹头”定点引入多肽中，并进一步用于偶联其他生物活性分子。
论文信息
Late-stage peptide modification and macrocyclization enabled by tertiary amine catalyzed tryptophan allylation Yuyang Liu, Guofeng Li, Wen Ma, Guangjun Bao, Yiping Li, Zeyuan He, Zhaoqing Xu*, Rui Wang* and Wangsheng Sun*（孙旺盛，兰州大学） Chem. Sci., 2024
https://doi.org/10.1039/D4SC01244E
作者简介
本文共同第一作者，深圳大学校级平台转化医学与药物研究中心主任、特聘副研究员、助理教授。主持国家自然科学基金青年项目、博士后特别资助等在内的科研项目 6 项，并在 Chem. Rev., Angew. Chem. Int. Ed., PLOS Biol., Chem. Sci., Green Chem., Eur. J. Med. Chem., Org. Lett. 等国际知名期刊发表了 30 余篇高水平 SCI 文章，其中 2 篇进入ESI 高被引论文，2 篇被选为封面文章，授权发明专利 2 项，其中，相关成果获广东省药理学会科技成果奖一等奖 (2021)。
本文共同通讯作者，兰州大学基础医学院/甘肃省新药临床前研究重点实验室青年教授，博士生导师。主要研究方向为多肽药物化学与药理学、创新多肽药物发现，在 Angew. Chem. Int. Ed., Adv. Sci., Chem. Sci., J. Med. Chem., Eur. J. Med. Chem. 等著名期刊发表了高水平学术论文 50 余篇，获国家发明专利授权5项，研究成果被国内外同行广泛关注，被 SCI 他引 2700 余次，H-index 为 30；获教育部自然科学一等奖等奖励。
本文共同通讯作者, 兰州大学基础医学院，二级教授，博士生导师，教育部“长江学者”特聘教授，中国科学院“百人计划”，甘肃省领军人才第一层次，兰州大学“萃英学者”二级教授，中国化工学会医药化工专业委员会委员，中国生物化学与分子生物学会理事，甘肃省生理科学会理事，兰州大学党外知识分子联谊会副会长，Chin. Chem. Lett. 杂志高级编委。长期从事多肽药物相关的基础与应用研究，以通讯作者在 Nat. Commun.、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed. 等国际著名期刊发表科研论文 60 余篇，授权国家发明专利 3 件。先后获德国“洪堡学者”、Thomson Scientific Research Fronts Award、2008 甘肃省自然科学一等奖、2009 国家自然科学二等奖、2013 中国专利优秀奖、和兰州大学“五四青年”奖章。
王锐 院士
兰州大学/中国医学科学院药物研究所
期刊介绍
rsc.li/chemical-science
Chem. Sci.
| 2-年影响因子* | 7.6分 |
| 5-年影响因子* | 8.0分 |
| JCR 分区* | Q1 化学-综合 |
| CiteScore 分† | 14.4分 |
| 中位一审周期‡ | 33 天 |
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