揭示衰老的“炎”值密码，IL-11激活多条衰老相关的激酶信号通路

学术 2024-12-18 08:42 上海

时光易逝，清颜易老。衰老这一自然规律总是不经意的在你身上留下痕迹。抗衰老一直是科学研究的热门领域。科学家已经发现衰老的本质是一种循序渐进的生物过程，找到其中的关键，就有可能延缓衰老，甚至实现冻龄、逆龄。

研究已经证实，衰老受多种激酶及其相关信号通路调节，如ERK、AMPK、LKB1、mTORC1、IGF1等。这些激酶通路在老年时期会激活衰老标志，包括线粒体功能障碍、细胞衰老和炎症。免疫衰老、胸腺萎缩、IL-6等促炎因子激活，会造成适应性免疫系统功能失调，引发炎症，加速衰老。此外，促炎信号因子NF-κB和JAK-STAT3与衰老特异性相关，而JAK抑制剂可以缓解年龄相关功能障碍。

此前，杜克-新加坡国立大学的研究团队在Nature发表题为“Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan”的文章，认为IL-11可能会促进与年龄相关的病变及缩短寿命。研究人员观察到IL-11在老年人中上调，激活ERK、JAK等激酶相关的信号通路。研究结果发现敲除IL-11基因或使用抗IL-11抗体能够显著延长衰老小鼠的寿命和健康状况，使其平均寿命延长24.9%。

源自Nature官网

IL-11是IL-6细胞因子家族中促炎和促纤维化成员之一。IL-11、受体IL-11Rα及共同信号受体糖蛋白gp130形成复合物后，招募JAK或ERK激酶，使gp130酪氨酸残基磷酸化，激活STAT1和STAT3，调节下游基因表达。

本研究测定了不同年龄段小鼠的肝脏、白脂肪组织（vWAT）和骨骼肌中IL-11的表达情况，发现随着小鼠年龄增加，IL-11蛋白表达量也随之升高。同时，肝脏和肌肉中的ERK、RSK、mTOR等激酶相关的通路被激活，AMPK负相关激酶磷酸化水平随之下降。

小鼠体内IL-11及相关磷酸化蛋白表达情况（源自文献：doi: 10.1038/s41586-024-07701-9）

为了进一步研究IL-11上调与激酶ERK-mTOR信号间的关系，团队构建IL-11Ra敲除小鼠，结果发现敲除小鼠能够逆转野生小鼠衰老相关蛋白表达，与年轻野生型小鼠表达模式一致。如图所示，在野生型小鼠衰老（110周）组织，ERK、RSK（p70S6K）磷酸化增加，磷酸化LKB1、mTOR蛋白表达升高，而AMPK磷酸化减少。在基因敲除小鼠中却表现出相反的结果。

随着年龄增加，典型的衰老标志物p16/CDKN2A和p21/CDKN1A表达水平升高。p16和p21是两个细胞周期抑制蛋白，参与抑制多种细胞周期依赖性激酶，如CDK2、CDK4、CDK6等，参与DNA损伤响应、细胞衰老和细胞周期停滞。同样在敲除IL-11Ra的衰老小鼠中，p16和p21表达减少，表现出与年轻野生型小鼠相似结果。

研究团队构建了IL-11敲除的雄性和雌性小鼠模型。随着年龄增长，IL-11表达上调，以调节ERK-AMPK-mTORC1信号通路，进而调节衰老病理。敲除IL-11的衰老小鼠可逆转野生型表型，与年轻野生型小鼠激酶蛋白表型类似。对75周龄小鼠（相当于人类55岁）使用IL-11抗体，25周后衰老标志物p16和p21减少，新陈代谢和肌肉功能得到改善。从寿命上来看，敲除IL-11使两性小鼠的平均寿命延长了24.9%，使用IL-11抗体可以使雄性小鼠寿命的中位值延长22.5%，雌性小鼠延长25%。

总之，本研究以炎症因子为基础，通过分析ERK、AMPK等一系列激酶磷酸化蛋白的表达，确定IL-11对小鼠的健康和寿命有负面影响。抗IL-11或敲除IL-11可防止代谢衰退和老年虚弱。

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参考文献：

Anissa A. Widjaja, et al. Inhibition of IL-11 signalling extends mammalian healthspan and lifespan. Nature. 2024. https://doi.org/10.1038/s41586-024-07701-9

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