文章来源：合成无止境
有机化学中，碳中心自由基是最常见的一种自由基中间体。单占据分子轨道（singly occupied molecular orbital, SOMO）主要是未杂化的p轨道的系统通常被称为烷基自由基，尽管需要注意的是，承载SOMO的碳实际上是sp2杂化，并且自由基位于一个p轨道中。烷基自由基通过额外的烷基团超共轭供体作用得到稳定，其中以正丙基自由基（12）为例，附加更多烷基团会导致更大的稳定性。因此，这种給电子基团使得产生的自由基具有亲核性（Anslyn, E. V. & Dougherty, D. A. in Modern Physical Organic Chemistry 112–120 (University Science Books, 2006)）。相反，具有π*轨道的基团（例如13中的腈基团）可以从SOMO接受电子密度，使得未成对电子能够离域化，从而增强稳定性但失去亲核性。（此观点不考虑与杂原子相邻的烷基自由基）
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三级烷基自由基具有三个可以向p轨道提供电子密度的基团，因此几乎总是强亲核性。这种反应性可能令人惊讶，由于存在立体位阻，像叔丁醇钾或LDA等体积庞大的阴离子被认为是非亲核的。与这些阴离子对应物不同，由于围绕着SOMO的立体位阻，三级碳自由基的亲核性并未减弱。这种行为可以通过一个早期的、类似于起始物质的过渡态来解释，该过渡态具有一个长形成键，计算得出对叔丁基自由基与甲基乙烯酮加成时的键长为2.55 Å（J. Am. Chem. Soc.141, 2800–2813 (2019)）。这种自由基共轭加成反应被称为Giese reaction，并在近年来广泛应用于全合成研究中。
单个EWG的自由基加成不足以使叔碳自由基具有亲电性，甲基丙烯酸甲酯的聚合证明了这点。然而，当三级碳自由基具有两个EWG时，会观察到亲电性特征，正如Stephenson团队报道的取代自由基27与吲哚（28）发生加成反应时。
取代基的性质在决定一级和二级烷基自由基亲和性方面起着更强的作用。这些自由基表现出亲核性特征，正如Noël团队最近在烷烃官能化方面的报告中所强调的那样（Science 369, 92–96 (2020)）。在这个转化过程中，轻质烃发生了C-H抽取反应，产生相应的烷基自由基。对于丙烷和乙烷而言，分别产生了异丙基和乙基自由基（30和31）。这些物种在多个Giese加成反应中表现出亲核性特征，例如对于32等缺电子烯烃。与三级自由基一样，通过安装EWGs可以赋予次级和初级自由基亲电性特征。在一系列报道中，MacMillan团队描述了将α-羰基、缺电子苄基和氰基烷基自由基加成到经催化活化的手性烯胺的过程。这些转化反应能够高产率和对映选择性地生成γ-二羰基化合物（36-38）、α-苄基醛（39）以及β-氰基醛（40和41）。在这些转化中，使用了带有单个EWG的一级自由基，但是成功实施二级自由基需要两个EWGs。这个结果似乎是一个普遍的主题 - 双取代和三取代自由基通常需要两个EWGs才能使其具有亲电性。当EWG非常强大时，例如亚胺离子或硝酸盐，此时一个单独的EWG可以从次级自由基产生亲电性。
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作为非稳定的高能物种，甲基自由基对富电子或缺电子的烯烃的加成表现出较少的区别，符合Hammond法则。然而，最近报道了在温和条件下，突出了甲基自由基作为亲核试剂的案例。左团队披露了一种基于铈/三氯-乙醇催化剂体系，能够从碳氢化合物中产生烷基自由基，包括甲烷。
参考文献：Radical philicity and its role in selective organic transformations. 10.1038/s41570-021-00284-3
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