氟化亚砜是一种强氟代物，具有很高的反应活性，可与多种有机和无机物反应，是一种无色、有刺激性气味的气体。由于其特殊的毒性，近年来被越来越多限制所约束。近日，由阿姆斯特丹大学的Timothy Noël团队报道了一种模块化流动平台，能够通过Cl-F交换过程从易得的、实验室稳定的化学品（KF和SO2Cl2）中生产SO2F2。该流动系统的固有密封特性确保了安全和受控，同时也促进了反应气体的精确计量。这一突破使人们能够在各种化合物上执行各种SuFEx，包括小分子、生物相关化合物、肽和蛋白质。
研究之初，作者探索通过使SOCl2在CH3CN中的溶液流过填充有KF和玻璃珠1:1混合物的填充床反应器来产生SOF2的可行性。无论溶液在填充床反应器中的停留时间如何，都能有效且一致地形成气态试剂。当减少溶液在反应器筒内的停留时间时，反应器筒本身的寿命会缩短。作者推断，更高的流速可能会导致形成优选的流动通道，从而防止SOCl2与填充床反应器中剩余的KF反应。通过使用相对较低的流速可以有效地解决这个问题。随后，作者将亚硫酰氯发生器连接到含有模型底物4-苯甲酸1和Et3N混合物的CH3CN溶液流中，并研究了不同进料溶液的化学计量和流速的影响。
当使用4、2和1.1当量的亚硫酰氯与羧酸时，酰氟的形成产率很高。增加Et3N的量不会减少酰氟的形成。此外，反应显示出令人印象深刻的速度，即使在第二反应器中停留时间缩短90、45秒或仅36秒的情况下，也能达到最佳收率。之后，作者进行了底物拓展。该反应对取代基的电子性质或其在芳香环上的位置不太敏感。富电子、电子中性和贫电子衍生物，以及在邻位和间位上有取代基的酸，都迅速转化为相应的酰基氟化物。然而，高度负载的羧酸不能提供所需的酰氟。此外，当使用杂芳族或二茂铁衍生物时，反应也正常进行。随后，从烷基羧酸的角度评估了该过程的普遍性。伯、仲和叔羧酸化合物均以良好至优异的产率产生相应的酰基氟化物。当使用α，β-不饱和羧酸时，也观察到了类似的成功。此外，几种Boc保护的α-氨基酸衍生物，如甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、脯氨酸和苯丙氨酸，以及非天然结构，如环缬氨酸和氮杂二环[2.2.1]庚烷-3-羧酸，都顺利地转化为目标酰氟衍生物。
在找到一组促进酰基氟化物形成的最佳条件并评估了范围的普遍性后，作者开始努力利用这种微流体装置充分发挥这类化合物的潜力。如前所述，酰基氟化物是形成新的碳-碳和碳-杂原子键的有吸引力的中间体。至关重要的是，SOF2的当量降低到1.1，以避免随后与第三模块内的亲核组分发生不希望的反应。反过来，这一调整要求将第二模块内的停留时间延长至6分钟，以确保最佳的酰氟形成。在间歇条件下生产性使用1.1当量的SOF2将极具挑战性，因为气体将不可避免地向反应器的顶部空间演变。正如预期的那样，硫醇、胺和醇都可以用于在酰基取代后获得脱氢胆酸的相应硫酯、酰胺和酯衍生物。
综上，作者开发了一种能够安全生产SOF2的微流体反应器，可从商品化学品SOCl2和KF制备。这种气体是在原位产生的，与各种羧酸反应，包括芳香族、脂肪族和α-氨基酸衍生物，以伸缩的方式产生相应的酰基氟化物。
文献：In-Flow Generation of Thionyl Fluoride (SOF2) Enables the Rapid and Efficient Synthesis of Acyl Fluorides from Carboxylic Acids；JACS Au 2024, 4, 8, 2989–2994；Published July 12, 2024；Doi.org/10.1021/jacsau.4c00318.
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