癌症转移是全球降低癌症死亡率的主要挑战之一。当原发性肿瘤，比如结直肠癌，扩散到身体的其他部位（如大脑、肝脏或骨骼）时，就会发生转移。新形成的肿瘤仍然是结直肠癌，而不是脑癌、肝癌或骨癌，但这些新肿瘤中的细胞与原发肿瘤中的细胞有很大的不同。这种差异至关重要。
通常，医生会使用手术、化疗和放疗来治疗原发性肿瘤。转移性癌症也会对这些一线疗法产生反应，但人体往往无法彻底清除所有的癌细胞。那些在治疗中幸存下来的癌细胞会变得越来越具有侵略性，最终人体免疫系统无法阻止它们。要有效治疗癌症转移，我们需要更深入地了解原发肿瘤细胞在转移过程中发生的变化及其驱动机制。
在一项新的研究中，纪念斯隆-凯特琳癌症中心（MSK）的Karuna Ganesh和Dana Pe'er博士及其团队提供了对癌症转移的独特见解，这将带来新的治疗机会。相关研究结果于2024年10月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis”。
揭示原发性结直肠癌和转移性结直肠癌之间的差异
他们的研究揭示了转移性癌细胞能够“穿越时空”回到胚胎发育早期的灵活状态——他们称之为“细胞可塑性”。可塑性是指癌细胞能够摆脱自身身份（如肠道细胞）的能力，并返回到原始状态，从而产生完全不同的细胞类型：皮肤样细胞（鳞状细胞）、骨样细胞（成骨细胞）以及释放激素并与神经系统沟通的细胞，即神经内分泌细胞。
通过比较晚期结直肠癌患者的样本，Ganesh团队发现了转移性癌细胞进行自我重编程以进入这些早期细胞状态的清晰模式。Pe'er博士解释说：“我们关注的不是原发性肿瘤中导致癌症的基因突变，而是癌细胞在转移过程中改变自身身份的能力——一个最初是肠道细胞的细胞，通过使用通常只有在人类发育的最初阶段才能使用的程序，变成了完全不同类型的细胞。”
利用三类组织研究转移
Ganesh团队从31名患者身上分别采集了三类样本——原发性肿瘤、附近的健康组织和转移组织（通常来自肝脏）。随后，他们利用单细胞RNA测序、先进的免疫荧光显微镜和由这些样本生成的类器官（实验室培育的微型模型器官）来研究癌细胞在转移过程中的进化。研究对象包括尚未接受任何癌症治疗的患者，以及在手术前接受过化疗的患者。有些患者在后来还提供了其他样本。
这种方法是了解癌症转移的一个创新方法。Ganesh团队指出，标准的实验室模型，如细胞系或小鼠模型，无法轻易回答转移为何具有最终致命的侵略能力等关键问题。Pe'er博士补充说，小鼠癌症模型通常不会发生转移，即使发生转移，其过程也会比人体内的癌症进化过程大大加快——这意味着它们对于理解人类癌症在人类时间尺度上的可塑性发展并不特别准确。
一种保守的胎儿祖细胞中间体在结直肠癌的典型状态和非典型状态之间架起桥梁
人们已经对结直肠癌中健康细胞向原发性肿瘤的转变进行了深入研究。在这一转变过程中，肿瘤细胞获得了肠道干细胞的特性。这是它们第一次回到更原始的状态。与公认的观点相反的是，这项新的研究首次显示，转移性结直肠癌细胞看起来并不像原发性肿瘤中的肠道干细胞。相反，随着时间的推移，更多的转移性结直肠癌细胞发生分裂和进化，它们就越失去作为肠道细胞的原始特征。
Pe'er博士说：“尽管我们看到每个患者的癌症都有正常的变化，但每个患者肿瘤中的细胞都趋向于一种类似胎儿的状态。”这种状态非常类似于原始内胚层细胞——在胚胎发育的前三个月最终形成肠道的细胞。
对治疗转移性癌症的意义
Ganesh博士解释说，癌细胞返回到更原始的状态是一种生存机制，帮助它们在压力下生存——尤其是在癌症治疗的攻击下。在不同的患者身上，转移性癌细胞都会回到同一时间点，在那里它们可以激活与多种细胞类型相关的基因程序，从而获得向不同组织转移的能力，并使它们对抗癌药物更具抵抗力。
Ganesh博士说：“从临床角度来看，我们认为这一点非常重要。如果这些癌细胞需要进入一种特定的状态，以便在治疗后再生肿瘤，这就是一个瓶颈，也是一个弱点。”这一发现为靶向这些癌细胞进入这种原始状态的能力以及靶向这种状态本身提供了机会。MSK正在对这两种方法进行研究。
类器官带来的启示
Ganesh博士说：“我们如今知道转移性癌细胞和原发性癌细胞是不同的，但根据匹配的患者样本制作的类器官确实让我们能够问‘它们为什么不同？’它们是否对肝脏和结肠中的不同线索做出了反应？”
这项新的研究证实，起源于结肠的原发性肿瘤细胞只能在结肠中生存，它们无法适应肝脏中的环境。转移性癌细胞则可以在结肠和肝脏中生存。Ganesh博士补充道：“因此，这告诉我们它们具有更强的可塑性。这项研究首次证明，转移性癌细胞具有一种可塑性，能够适应不同的微环境线索。”
Ganesh团队乐观地认为，他们的发现可以为进一步了解转移和最终靶向晚期癌症的细胞可塑性提供一个路线图。通过深入研究这些细胞如何“穿越时空”变得更具侵略性，科学家们有望开发出更有效的治疗方法，为更多患者带来希望。
参考资料：
A. R. Moorman et al. Progressive plasticity during colorectal cancer metastasis. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08150-0.
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