在一项新的研究中，来自维康桑格研究所和苏黎世大学的研究人员首次揭示了造血干细胞移植后长达三十年的行为图谱。这项研究不仅为我们揭开了50多年来一直困扰医学界的移植手术的神秘面纱，还为选择供者和提高移植成功率提供了新的策略。
相关研究结果于2024年10月30日在线发表在Nature期刊上，论文标题为“Clonal dynamics after allogeneic haematopoietic cell transplantation”。
每年，全世界有超过一百万人被诊断出患有血癌，包括白血病和淋巴瘤等癌症。这些癌症会破坏人体的免疫系统，使得造血干细胞移植（也称骨髓移植）成为许多患者的唯一治疗选择。这种移植手术用来自供者的健康造血干细胞替换患者受损的血细胞，从而重建患者的整个血液和免疫系统。尽管这种手术已经进行了50多年，但关于移植后的造血干细胞如何工作的许多基本问题仍然悬而未决。
在这项新的研究中，研究人员利用先进的基因组测序技术，分析了10对供者-受者兄弟姐妹移植后长达31年的血液样本。通过追踪供者和受者的造血干细胞在一生中发生的突变，他们能够精确地追踪有多少造血干细胞在移植过程中存活下来，并继续在患者体内产生新的血细胞。
研究发现，年轻供者（20多岁和30多岁的供者）的造血干细胞移植中，约有3万个造血干细胞长期存活，而在年长的供者中，只有1-3万个造血干细胞存活。这一发现揭示了为什么年轻的供者通常能获得更好的移植结果。年长供者的造血干细胞数量较少，可能导致免疫力下降和复发风险升高。
此外，研究人员还发现，移植过程会使受者的血液系统老化约10-15年，这主要是由于干细胞多样性的降低。令人惊讶的是，尽管移植过程压力巨大，但移植的造血干细胞在快速分裂重建患者血液的过程中，几乎没有获得新的基因突变。这挑战了之前关于移植过程中突变率高的假设。
造血干细胞移植受者体内克隆多样性的丧失
年轻供者的优势
年轻供者的造血干细胞不仅数量更多，而且更多样化。这种多样性对患者的长期康复至关重要。年长供者的造血干细胞数量较少，且失去了一些产生对强大免疫系统至关重要的血细胞的能力。因此，年轻供者的造血干细胞移植往往更为成功。
遗传因素的作用
除了供者的年龄外，研究人员还发现了一些与供者年龄无关的遗传因素，这些因素有助于某些造血干细胞在移植后茁壮成长。这一系列遗传优势为开发更好的治疗方法提供了新的可能性，使移植对更多患者更安全、更有效。
论文第一作者、维康桑格研究所的Michael Spencer Chapman博士说：“当你接受移植时，就像给了你的血液系统一个全新的开始。但这些干细胞究竟会发生什么呢？在这项研究中，我们在单个样本中追踪了数十年的变化，揭示了一些干细胞群体如何消失，而另一些干细胞群体如何占据主导地位，从而随着时间的推移塑造患者的血液。能够如此详细地了解这一过程令人兴奋。”
论文共同通讯作者、苏黎世大学的Markus Manz博士表示：“这项研究强调，年龄不仅仅是一个数字，它还是影响移植成功的重要因素。虽然造血干细胞系统随着时间的推移具有惊人的稳定性，但年轻的供者通常能提供更多、更多样化的造血干细胞，这对患者的长期康复至关重要。我们希望继续探索影响造血干细胞长期动态的其他因素，以便对供者选择和受者骨髓环境进行微调，从而实现最佳的长期干细胞功能。”
综上，这项研究不仅揭示了造血干细胞移植后长期动态的奥秘，还为选择供者和提高移植成功率提供了新的策略。通过选择年轻的供者和利用遗传优势，未来的移植手术可能会变得更加安全和有效，为更多患者带来希望。
参考资料：
Michael Spencer Chapman et al. Clonal dynamics after allogeneic haematopoietic cell transplantation using genome-wide somatic mutations. Nature, 2024, doi:10.1038/s41586-024-08128-y.
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