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靳翠红,曹金鑫,吴立胜,等.猪小肠黏膜下层脱细胞基质补片在腹腔镜腹股沟疝修补术中应用价值的多中心前瞻性随机对照研究[J].中华消化外科杂志,2024,23(9):1188-1194.
DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20240721-00351.
● 本文发表在《中华消化外科杂志》2024年第23卷第9期，欢迎阅读、引用
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陈杰教授![]()
靳翠红医师
靳翠红1 曹金鑫1 吴立胜2 吕忠船3
魏光兵4 姚晨5 申英末1 陈杰6
通信作者：陈杰
1首都医科大学附属北京朝阳医院疝和腹壁外科，北京
2中国科学技术大学附属第一医院疝及肥胖外科，合肥
3烟台毓璜顶医院普通外科，烟台
4西安交通大学第一附属医院普通外科，西安
5北京大学第一医院医学统计室，北京
6北京大学人民医院疝和腹壁外科，北京
目的 探讨猪小肠黏膜下层脱细胞基质（SIS）补片在腹腔镜腹股沟疝修补术（LIHR）中的应用价值。方法 采用前瞻性、多中心、随机对照、单盲、非劣效性研究方法。选取2021年4月至2022年8月首都医科大学附属北京朝阳医院等全国4家医学中心收治的216例行LIHR患者的临床资料，使用中央随机系统将患者分为两组：试验组使用国产SIS补片，对照组使用进口同类材质来源补片。患者入组情况基线特征评价使用全分析集，有效性指标评价使用符合方案集。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以绝对数和（或）百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。试验组与对照组有效率差值的95%可信区间（CI）下限>非劣效界值‒10%，则试验组与对照组相比为非劣效。结果 （1）入组患者情况。筛选出符合研究条件的入组患者216例，因不依从试验方案脱落46例，其余170例纳入全分析集；因失访脱落9例，完成随访161例，试验组1例不符合纳入标准被剔除，其余160例均纳入符合方案集（试验组80例，对照组80例）。两组患者性别、年龄、体质量指数、手术方式、Gilbert疝分型、出血量、手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。（2）研究终点。①主要研究终点：术后随访6个月，试验组和对照组患者均无疝复发，复发率为0。非劣效检验结果显示：两组患者疝复发率差值为0（95%CI为‒4.58%~4.58%），下限为‒4.58%>‒10%，满足非劣效假设。②次要研究终点：随访期内试验组和对照组患者分别有18例和29例发生浆液肿，两组比较，差异无统计学意义（χ²=3.65，P>0.05）。试验组患者中术后疼痛4例、术后不适感1例；对照组患者中术后疼痛8例，无术后不适感。两组患者上述指标比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。两组患者均未发生切口感染、肠瘘、肠梗阻、肠管损伤、过敏和排异、睾丸炎和（或）萎缩以及其他并发症。结论 与进口同类材质来源补片比较，国产SIS补片用于LIHR安全、有效。
疝，腹股沟；生物补片；猪小肠黏膜下层；随机对照研究；临床疗效
在疝外科领域，生物补片因具有良好的组织相容性和耐感染能力，已成为近年的研究热点［1‑3］。生物补片在开放腹股沟疝修补术中的有效性已经得到证实，但在腹腔镜腹股沟疝修补术（laparoscopic inguinal hernia，LIHR）中的临床应用研究较少［4‑23］。本研究前瞻性分析2021年4月至2022年8月全国4家医学中心（首都医科大学附属北京朝阳医院115例、中国科学技术大学附属第一医院42例、烟台毓璜顶医院51例、西安交通大学第一附属医院8例）收治的216例行LIHR患者的临床资料，探讨猪小肠黏膜下层脱细胞基质（small intestine submucosa，SIS）补片在LIHR中的应用价值。
资料与方法
采用前瞻性、多中心、随机对照、单盲、非劣效性研究方法。选取216例行LIHR患者的临床资料。
纳入标准：（1）年龄≥18岁，性别不限。（2）临床确诊为腹股沟疝，拟行LIHR。（3）自愿参加本研究能按要求随访，并签署知情同意书。
排除标准：（1）因宗教、民族等问题不能接受猪来源性器械。（2）经研究者评估后认为不适合纳入本临床研究。
本研究方案通过首都医科大学附属北京朝阳医院、中国科学技术大学附属第一医院、烟台毓璜顶医院、西安交通大学第一附属医院医学伦理委员会审批，审批号分别为2021‑科‑27、2021KY伦审第050号、2021‑020、XJTJIAF2022LSK‑239。所有患者入组前签署知情同意书。研究项目在国家医学研究登记备案信息系统（https：//www.medicalresearch.org.cn）注册，注册号为MR‑11‑23‑034454。
试验统计员利用SAS宏程序产生随机数字，使用中央随机系统进行分层随机。补片类型对受试者单盲。
本研究样本量估算基于主要研究指标，计算公式如下：
nT、nC分别为试验组和对照组例数；PT、PC分别为试验组和对照组的有效率；|D|=|PT‑PC|；∆为非劣效界值。根据相关文献、注册临床研究结果及专家意见，假设试验组与对照组在真实诊疗环境下的有效率为95%，设定非劣效界值∆为‒10%，按照1∶1比例随机分配至试验组或对照组，行单侧检验，=0.025，把握度为80%（=0.2）［1］。计算得到样本量为每组74例，考虑20%的脱落率，每组所需样本量为94例，两组共188例。试验组患者使用北京博辉瑞进生物科技有限公司生产的SIS补片（国械注准2018 3130498）进行修补，对照组使用美国COOK公司生产的同类材质来源生物疝修补片（国械注进2019 3131609）进行修补，补片尺寸均为10cm×15cm。LIHR根据术者经验选择经腹腹膜前腹腔镜腹股沟疝修补术（laparoscopic transabdominal preperitoneal hernia repair，TAPP）或腹腔镜全腹膜外疝修补术（total extrapentioneal repair，TEP），使用医用胶点状固定补片。对于较大的缺损，使用2/0 V‑Loc线连续缝合关闭或缩小疝环，以增加补片前后依托组织面积。手术操作按LIHR规范化操作指南进行，术者经过统一培训以确保手术均质性［24‑26］。见图1。评价标准：（1）研究终点主要评价指标为有效率，有效定义为经临床体格检查无疝复发，评价时间为术后6个月；次要评价指标为术后并发症发生率［切口感染、浆液肿、肠瘘、肠梗阻、肠管损伤、术后疼痛、不适感、过敏和排异、睾丸炎和（或）萎缩］，评价时间为术后1周、1个月、3个月、6个月。（2）术后疝复发采用临床体格检查评估，症状表现为原腹股沟疝部位可视和触诊肿块，平卧后可恢复，必要时可采用超声检查明确诊断。（3）疼痛评估采用数字评定量表（numerical rating scale，NRS），NRS>3分定义为术后疼痛，NRS≤3分为疼痛缓解。采用门诊及电话方式进行随访，术后随访6个月，了解患者术后疝复发、感染、浆液肿及其他并发症情况。应用SAS 9.4统计软件进行分析。基于分析数据集，患者入组情况基线特征评价使用全分析集，有效性指标评价使用符合方案集。正态分布的计量资料以x±s表示，组间比较采用t检验；偏态分布的计量资料以M（范围）表示，组间比较采用Wilcoxon秩和检验。计数资料以绝对数和（或）百分比表示，组间比较采用χ²检验或Fisher确切概率法。试验组与对照组有效率差值的95%CI，如果下限>非劣效界值‒10%，则试验组与对照组相比为非劣效。P<0.05为差异有统计学意义。筛选出符合研究条件的入组患者216例，因不依从试验方案脱落46例，其余170例纳入全分析集（试验组83例、对照组87例）；因失访脱落9例，完成随访人数161例（试验组81例、对照组80例），试验组1例因不符合纳入标准被剔除，其余160例均纳入符合方案集（试验组80例、对照组80例）。两组患者性别、年龄、BMI、手术方式、Gilbert疝分型、出血量、手术时间比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。见表1。主要研究终点：术后随访6个月，试验组和对照组患者均无疝复发，复发率为0。非劣效检验结果显示：两组患者疝复发率差值为0（95%CI为‒4.58%~4.58%），下限为‒4.58%>‒10%，满足非劣效假设。次要研究终点：80例试验组患者中，18例发生浆液肿，其中发生于术后1周9例、术后1个月18例、术后3个月10例；80例对照组患者中，29例发生浆液肿，相应随访时间点发生浆液肿例数分别为11、26、14例；两组发生浆液肿患者术后6个月浆液肿均已吸收。两组发生浆液肿患者例数比较，差异无统计学意义（χ²=3.65，P=0.056）。80例试验组患者中，1例术后不适感持续至术后1个月，术后3个月消失；80例对照组患者均未出现术后不适感；两组患者比较，差异无统计学意义（P=1.000）。80例试验组患者中，4例出现术后疼痛，其中发生于术后1周2例、术后1个月4例；80例对照组患者中，8例术后疼痛，相应随访时间点出现术后疼痛的例数分别为6、8例；两组出现术后疼痛患者术后3个月及术后6个月疼痛均已缓解。两组出现术后疼痛患者例数比较，差异无统计学意义（P=0.369）。随访期间，两组患者均未发生切口感染、肠瘘、肠梗阻、肠管损伤、过敏和排异、睾丸炎和（或）萎缩以及其他并发症。随着材料学的快速发展，越来越多的疝修补材料被应用于临床［3］。传统聚丙烯等合成材料补片应用广泛，疗效确切，但因其形成永久性瘢痕，存在补片皱缩及感染、肠瘘等风险［22，27］。生物补片的应用或可解决上述问题［1，3，28］。SIS材料是天然细胞外基质，较早被应用于生物补片。本研究使用的补片来源于SIS，主要由Ⅰ型或Ⅲ型胶原纤维组成，经工艺处理去除其免疫原性。动物实验结果显示：SIS作为补片来源，具有良好的生物相容性、机械强度、合适的孔隙率和可降解性［29‑31］。术后复发率是衡量疝修补手术治疗效果的重要指标［32‑33］。生物补片修复过程前期利用补片的强度加强腹壁，后期又利用其诱导自身组织细胞再生的特性完成自我修复，从而有效控制术后疝复发［34‑35］。目前，SIS补片在腹股沟疝修补术中的应用多局限于开放手术，通过预先缝合缩窄内环或对直疝疝囊内翻缝合，再使用SIS补片行李金斯坦修补术加强腹股沟管后壁，以达到良好的修补效果［4，6，8‑9，12］。LIHR中应用SIS补片的临床研究较少，缺少前瞻性、大样本、长期随访结果，现有研究的证据水平仍较低。Fine［16］随访1年的研究结果显示：使用SIS补片行腹腔镜疝修补后患者的疝复发率为2%。而Ho等［19］使用SIS补片行TEP，其结果显示：与合成补片比较，使用SIS补片患者的疝复发率高达29.4%。临床医师对SIS补片应用于LIHR缺乏信心的主要原因有以下3个方面：（1）LIHR的完全无张力修补。在疝环缺损区域，补片外侧缺少坚实的腹壁依托，内侧为间皮细胞构成的腹膜，难以完成补片内源性重塑过程，理论上增加了疝复发风险。基于上述原因，本研究对于较大的缺损，使用2/0 V‑Loc线连续缝合关闭或缩小疝环，以增加补片前后依托组织面积［36］。（2）生物补片的完全可吸收性能。在理论上可能会增加术后疝复发率。然而既往研究结果显示：SIS补片植入后会迅速重塑，由补片提供支撑的腹壁强度于术后1周内下降，术后6个月内发生补片降解。该重塑过程将对疝复发造成影响［2］。（3）胶原代谢紊乱或影响组织重塑过程。人体腹股沟疝的形成，可能存在胶原合成、代谢异常，从而影响组织重塑过程。本研究结果显示：术后随访6个月，两组患者均未见明显疝复发迹象，短期疗效良好，远期疗效仍需继续随访观察。生物补片由于自身免疫原性，会增加浆液肿发生率［37⁃43］。SIS补片应用于LIHR的相关研究较少且样本量较小。已有研究结果显示：因腹腔镜手术游离范围相较开放手术更大、使用SIS补片面积也较大，患者腹膜前间隙疏松，易形成包裹性浆液肿［15⁃21］。本研究中所用的SIS补片上制有小孔，胶水固定时采用点状固定，避免胶水阻塞小孔，从而利于术后渗出液流向腹腔吸收。大部分患者的浆液肿无临床症状，仅术后超声检查发现。本研究结果显示：随访6个月后，患者浆液肿均完全吸收，无术后不适感。这与既往研究结果相近［15‑17］。综上，与进口同类材质来源补片比较，国产SIS补片用于LIHR安全、有效。作者贡献声明 陈杰、申英末：研究总体设计；靳翠红、曹金鑫：文章撰写；吴立胜、吕忠船、魏光兵、曹金鑫：临床病例提供及数据收集；姚晨、靳翠红：数据整理及统计详见本刊官方网站 http://www.zhxhwk.com本文为《中华消化外科杂志》原创文章，版权归中华医学会所有。其他媒体、网站、公众号等如需转载本文，请联系本刊编辑委员会获得授权，并在文题下醒目位置注明“原文刊发于《中华消化外科杂志》，卷（期）：起止页码”。谢谢合作！
