1.在细胞学初筛为ASC-US/LSIL中的分流价值：一项对宫颈细胞学筛查结果为LSIL和ASC-US的女性宫颈活检组织学结果显示：2年内仅有29.3%和10.2%的患者有潜在的宫颈上皮内瘤变（CIN）Ⅱ+和CINⅢ的风险。如何对ASC-US/LSIL患者进行管理、提高高级别病变的检出率、减少不必要的宫颈活检/锥切手术，是宫颈病变管理的重要内容。PALMS研究对575例ASC-US和529例LSIL使用双染检测和HPV检测分流进行了比较，以宫颈活检CINⅡ+作为临床终点，结果表明双染对CINⅡ+病变的灵敏度与HPV检测相当或稍低，但特异度更高；另一方面，双染对高级别病变的阳性预测值显著提高，尤其是在LSIL和年龄<30岁的ASC-US女性人群。
2.在HR-HPV初筛阳性中的分流价值：目前HR-HPV DNA检测被推荐用于子宫颈癌初筛，国内外临床研究显示双染在HPV初筛阳性人群具有有效的分流及风险分层作用，并且在灵敏度和特异度之间有更好的平衡。美国一项多中心前瞻性临床试验IMPACT研究显示：双染对初筛HPV阳性女性进行分流，无论是否进行HPV 16/18基因分型，其识别宫颈高级别病变的灵敏度均优于细胞学。此外，无论是否进行HPV 16/18基因分型，双染分流策略比基于细胞学检测的分流策略能做到更好的风险分层，初筛HPV阳性双染阴性的女性宫颈高级别病变1年累积风险显著低于基于细胞学的分流策略。一项美国北加州凯撒医疗机构（Kaiser Permanente Northern California，KPNC）的前瞻性研究评估了HPV筛查阳性的女性，对基于细胞学检测和基于双染检测的分流策略进行了比较。结果表明：与细胞学检测相比，双染阳性比细胞学阳性具有更高的CINⅢ+风险。另外，该研究还显示HPV16/18阴性且双染阴性的女性CINⅢ+的风险极低，甚至可将复查间隔安全地延长至3年。与细胞学检测分流策略相比，双染分流策略每检出1例CINⅢ+所需的阴道镜检查次数减少了32.1%。KPNC的另一项前瞻性队列研究结果显示：与细胞学检测异常（≥ASC-US）相比，双染阳性CINⅡ+5年累积风险显著升高（25.0%比31.0%）。与细胞学阴性结果相比，双染阴性CINⅡ+5年累积风险显著降低（12.3%比8.5%）。在双染阴性的女性中，CINⅡ+和CINⅢ+5年内的风险均低于阴道镜转诊阈值。HPV阳性双染阴性的女性宫颈癌前病变3年累积风险与HPV阳性细胞学阴性的女性间隔1年宫颈癌前病变的风险接近，因此对于HPV阳性双染阴性的女性复查间隔可以安全地延长到3年。
3.在宫颈细胞学与HR-HPV联合筛查中的分流价值：荷兰一项基于人群的子宫颈癌联合筛查队列研究（VUSA-Screen）纳入了约2.5万名30~60岁女性，对1 021名HPV阳性且细胞学阴性的女性采用双染进行分流，并与HPV 16/18分型检测的分流方案进行对比，比较了两种分流方案对HPV阳性且细胞学阴性的人群CINⅡ+及CINⅢ+的检出率及5年累积发生率，结果显示：以组织学结果CINⅡ+或CINⅢ+为终点，双染均显示更高的灵敏度（68.8%比43.8%；73.3%比46.7%），其特异度稍低（72.8%比79.4%；70.0%比78.3%）。HPV阳性、细胞学阴性人群的CINⅡ+及CINⅢ+的5年累积率分别为12.2%及6.9%。若将人群进一步分流，双染阴性人群CINⅡ+5年累积率比HPV 16/18阴性人群的CINⅡ+5年累积率明显降低（5.4%比8.5%）。研究结果表明双染可以作为联合筛查HPV阳性且细胞学阴性人群的分流策略（图9）。
图9 p16/Ki67免疫细胞化学双染在细胞学初筛、人乳头瘤病毒初筛或联合筛查后的异常管理中的应用
4.在宫颈病变治疗后监测复发中的价值：治疗后的宫颈高级别病变女性有CINⅡ+复发的风险，目前用细胞学或细胞学、HR-HPV联合检测进行治疗后监测，但特异度有限。SIMONATH研究对323例宫颈高级别病变女性治疗后12个月的细胞学、HR-HPV以及DNA甲基化检测监测复发进行了比较，并以治疗后6个月和/或12个月的阴道镜检查及宫颈活检确定的组织学结果为终点，对活检时或活检前获得的剩余液基细胞学样本进行p16/Ki-67免疫细胞化学双染检测，研究表明双染和HR-HPV联合检测的灵敏度与细胞学/HR-HPV联合检测相似（87.2%比89.7%），但特异度显著提高（74.2%比58.1%），阳性预测值亦显著提高（33.7%比24.3%），而阴道镜转诊率显著降低（33.8%比48.2%）。
5.在其他临床场景中的价值：双染对绝经后妇女的宫颈病变、放化疗治疗后患者的随访、不除外高级别病变的非典型鳞状上皮细胞、宫颈腺上皮病变与良性腺上皮的鉴别诊断均有辅助诊断作用。
作者：中华医学会病理学分会
执笔人：
梅平（南方医科大学附属广东省人民医院 广东省医学科学院病理科，广州510080）；
徐海苗（浙江省肿瘤医院病理科，杭州 310005）；
许晶晶（郑州大学第一附属医院病理科，郑州 450052）
通信作者：
刘东戈（北京医院病理科 国家老年医学中心 中国医学科学院老年医学研究
院，北京 100730），Email：13661275182@163.com；
金木兰（首都医科大学附属北京朝阳医院病理科，北京 100020），Email：kinmokuran@163.com
来源：中华病理学杂志, 2024,53(8) : 783-788.
DOI: 10.3760/cma.j.cn112151-20240203-00078
