结直肠癌（CRC）分子分型的根本目的在于对病例实行个体化精准治疗。尽管目前有着众多亚型分类，从中可以观察到一定的预后、临床特征差异，但依旧缺乏精准的亚群诊疗指导。CRC的靶向治疗起始于EGFR和VEGF信号通路抑制剂，并在CRC的一线治疗中占据极其重要的地位。目前随着对新靶点和新药物的探索，已有一些靶向药物表现出良好的抗肿瘤作用。将CRC治疗模式进一步从基因遗传学方面进行了细分。
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靶向VEGF的贝伐珠单抗不仅在晚期CRC的一线治疗、后线治疗甚至维持治疗中表现出客观的生存状态改善，并且在RAS野生型右半结肠、RAS或BRAF突变的CRC患者中均表现出稳定的预后改善。而关于EGFR抑制剂（如西妥昔单抗和帕尼单抗）在后线治疗中的作用，有研究提出“再次挑战”的概念。主要机制是具有耐药性的亚克隆肿瘤细胞会在持续EGFR抑制剂治疗过程中成为优势克隆细胞群，而在治疗停止后EGFR抗体依赖的优势克隆会因缺乏生长优势而出现衰减趋势。另外，鉴于上述两种靶向药物的疗效，曾有研究者尝试双靶向药物的联合方案，但实际只观察到更短的无进展生存期(progression free survival,PFS)和更差的生活质量，显然两者不能联合应用。
2.1靶向KRAS
RAS突变可见于近一半的CRC患者，以KRAS突变为主，且集中在G12位点，与预后密切相关。近年KRAS靶向药物的研发取得了历史性突破，KRAS G12C率先成靶，G12D也指日可待。在CodeBreak 100研究中，难治性晚期CRC患者在接受至少一剂的索托拉西布后可获得9.7%的客观有效率(objective response rate,ORR)。与EGFR抑制剂联用后，ORR可达30%,疾病控制率为90%。CodeBreak 101研究将双靶与FOLFIRI联合，观察到了58.1%的ORR,且安全性可控。目前一项Ⅲ期随机对照研究(CodeBreak 300)正在进行，在中位随访7.8个月时已达主要终点。索托拉西布高剂量组和低剂量组的中位PFS分别为5.6个月和3.9个月，相比之下对照组的中位PFS为2.2个月。ORR分别为26.4%、5.7%和0,且1例高剂量组患者达到完全缓解(complete response,CR)。而在KRYSTAL-1研究中，另一种G12C抑制剂阿达格拉西布单靶和双靶的中位PFS分别为6.9个月和5.6个月。2.2靶向BRAF
BRAF突变以V600E为主，预后极差。早期探索发现BRAF抑制剂单药治疗效果有限。随着对多靶点联用的探究，目前BRAF抑制剂通常联合上游EGFR抑制剂，或进一步联合下游MEK抑制剂。在开放标签的随机对照Ⅲ期BEACON研究中，将BRAF突变型CRC患者随机分配至恩考芬尼＋比尼替尼＋西妥昔单抗的三靶组、恩考芬尼＋西妥昔单抗的双靶组和对照组。结果显示，三靶组、双靶组和对照组的中位总生存期(overall survival,OS)分别为9.0、8.4和5.4个月，且有效率为26%、20%和2%。进一步分析发现三靶方案的二线治疗有效率更高。因此，中国临床肿瘤学会(Chinese Society of Clinical Oncology,CSCO)指南指出，对于瘤负荷高、转移广泛、肿瘤相关症状明显的患者可选择三靶方案以达到缩瘤效果。另外也可考虑联合化疗，根据SWOG S1406研究，在西妥昔单抗＋伊立替康的基础上联用维莫非尼可获得更佳的疗效。而BRAF抑制剂在一线治疗中的作用也值得期待，据BREAKWATER研究(NCT040607421)的安全导入研究阶段初步数据，恩考芬尼+西妥昔单抗+FOLFOX/FOLFIRI的ORR分别为68.4%和75.0%,中位PFS为11.1个月和未达到。2.3靶向HER2
目前NCCN指南明确指出，HER2扩增病例可在姑息治疗中使用抗HER2治疗。曲妥珠单抗和帕妥珠单抗的经典联用在MyPathway研究和TAPUR研究中均对难治性CRC表现出良好的抗肿瘤作用。另外，曲妥珠单抗联合拉帕替尼或图卡替尼分别可以获得30%和38.1%的ORR。在Ⅲ期MOUNTAINEER-03研究中，则正在尝试曲妥珠单抗＋图卡替尼与FOLFOX的联用。另外，抗HER2的抗体药物偶联物药物也正在进行广泛研究，其中以德曲妥珠单抗为代表，虽然可有较高的ORR,但同时伴有一定比例的治疗风险。2.4靶向罕见融合基因和其他可靶向基因
CRC的罕见性基因融合常见于dMMR/MSI-H型。目前NTRK、RET基因融合已有研究列队表明其抑制剂在后线治疗中的抗肿瘤活性，且安全性较好。如塞帕替尼(LIBRETTO-001)对10例CRC的ORR为20%,中位持续反应时间为9.4个月。至于其他罕见的融合基因，由于病例数有限，主要的临床经验来源于实体瘤的个案报道。
在CMS分型中，还观察到Wnt/Myc信号通路(CMS2亚型）和TGF-β信号通路(CMS4亚型）的激活，对于这些经典通路的靶向药物也正在逐步研发。针对Wnt信号通路，目前WNT974是一个代表性药物。但其作为单药方案在实体瘤中缺乏强烈的抗肿瘤效果，且在多药联合治疗中表现出相互矛盾的毒副作用。针对Myc信号通路，Omomyc的一项Ⅰ期临床试验(NCT04808362)显示，12例（含结直肠癌）实体瘤患者中8例呈疾病稳定(stable disease,SD)。而另一种PC-002则仅限于高级别B细胞淋巴瘤的研究。TGF-β信号通路可能与免疫治疗耐药相关。目前一种IgG2单克隆抗体，NIS793,在全球范围内已开展多项临床研究。NIS793联合或不联合Spartalizumab（一种ICI)对MSSCRC患者治疗的安全性可以接受，且有2例疗效评估达到部分缓解(partial response,PR)。
