以GLP-1类药物为代表的代谢赛道的强势崛起，改写了近年来全球跨国药企的竞争生态。但是，当司美格鲁肽和替尔泊肽们已经开始在全球范围大杀四方，甚至已经开始预定下一届药王宝座的时候，中国药企更多还是模仿和跟随者的角色，且整体进度落后国际同行一个身位。幸运的是，GLP-1类药物远非代谢赛道的终局，无论是司美格鲁肽还是替尔泊肽，都在长期临床随访中观察到肌肉流失。如何在减脂的同时又能增肌，成为下一代减重药物研发的趋势性方向。2024年11月20日，港股上市的中国Biotech企业来凯医药宣布，和全球医药巨头礼来公司达成了一项合作协议，礼来将支持和加速来凯医药在研管线LAE102针对肥胖症治疗的全球临床开发。根据双方的协议，礼来将负责在美国执行一项I期临床研究并承担相关费用，而来凯医药则保留LAE102的全球权利。LAE102是来凯医药自主研发的一款靶向激活素II型受体A (ActRIIA) 的单克隆抗体。相比于GLP-1类药物只能单纯地减重，激活素II型受体这一靶点的最大魅力在于：在减少体重的同时，不仅不会同比例减少受试者的肌肉，反而具有增加肌肉的效果。正是由于这种与GLP-1类靶点高度差异化的特性，激活素Ⅱ型受体（ActRII）靶点被视为代谢赛道的下一个必争之地，并已经成为多家跨国药企竞相布局的热门方向。此次来凯医药和礼来达成合作，不仅是LAE102这款极具潜力的“下一代减重神药”发展过程中的一个重大里程碑，也给来凯医药这家公司本身带来了巨大的想象空间。礼来在已经拥有处于II期临床试验的Bimagrumab的前提下，仍然选择和来凯医药进行关于LAE102的临床合作，说明LAE102必然具备了某些显著吸引礼来的差异化优势。2023年7月14日，礼来宣布收购非上市公司Versanis，交易金额高达19.25亿美元，从而获得了Bimagrumab这款激活素II型受体拮抗剂。接近20亿美元拿下一款在研药物，礼来对于ActRII赛道是下“重注”了。与靶向ActRIIA的LAE102不同之处在于，Bimagrumab是对ActRIIA和ActRIIB都有拮抗作用的一款双靶点抗体。在减脂增肌这个方向，相比于单独靶向ActRIIA或者ActRIIB，同时拮抗ActRIIA和ActRIIB是否是一个更优的方案，其实暂时并没有定论。从安全性的角度来说，Bimagrumab已经披露的临床研究数据显示，这款药物在表现出显著的增肌减脂的作用的同时，也存在包括腹泻和肌肉痉挛等不良事件在内的副作用。同时，Bimagrumab在诺华时期的针对老年炎症性肌肉疾病的临床试验中体现的一些副作用，也仍然让人对这款双靶点抗体无法完全放心。更让人头疼的是，目前甚至无法区分相关的副作用究竟是ActRIIA或者ActRIIB中某条通路所单独引发，还是二者的联合效应。因此，对于在ActRII赛道志在必得的礼来而言，仅仅押注一款双靶点抗体，显然是不够“风险分散”的。从给药便利性的角度来说，Bimagrumab采用的是静脉注射的方式，在减重增肌这个需要高频用药的适应症上，可能很难指望患者定期到医院接受静脉注射，这无疑将大大影响患者的依从性，从而影响药物最终的商业价值。相比之下，来凯医药的LAE102，在对超重/肥胖适应症的I期临床试验中，单次剂量递增（SAD）研究的皮下注射（SC）部分已启动。此前的研究数据显示，LAE02在低剂量下就可以观察到靶点结合的早期迹象和预期的PD生物标志物变化，这大大增加了皮下注射成药的可能性，也为未来与GLP-1类药物联用奠定了给药方式的基础。根据来凯医药公告披露的信息，礼来选择出人出钱替来凯医药在美国推进LAE102的一项I期临床研究，但是除此以外，并没有看到其他任何约束性条款。对于来凯医药而言，由排名全球药企市值第一的礼来推进LAE102在美国的临床试验，从专业性、资源和效率的角度来说，毫无疑问是一个绝佳的选择。但是，在礼来“帮助”推进在美国的临床试验的同时，来凯医药仍然完整保留了LAE102的全球权益。某种程度上，这可以理解为来凯医药对于LAE102这款管线的待价而沽。俗话说“无利不起早”，礼来肯定是对这款管线有很大的兴趣。
另一方面，作为一家Biotech公司，对于来凯医药来说，如果要在全球范围内最大化LAE102的商业价值，选择和跨国药企合作也是一个最优的路径。如果能在美国I期临床试验中读出更多的积极数据，显然可以在管线估值以及相关商业条款的博弈中，占据更加主动的地位。就在今年的美国ADA年会的现场，来凯医药展示了一组“人体组织工程肌肉功能研究平台”相关研究成果的壁报，合作者是代谢领域另一家巨头公司诺和诺德。也就是说，在减脂增肌领域，来凯医药和诺和诺德也有深度的合作。作为近年来在代谢赛道和礼来并驾齐驱的诺和诺德，目前旗下司美格鲁肽虽然销售金额力压礼来的替尔泊肽，但是以替尔泊肽快速放量的趋势，超过司美格鲁肽并非没有可能。更为关键的是，相比礼来已经拥有进入II期临床试验的Bimagrumab，诺和诺德在ActRII靶点的布局明显落后。从这个角度来说，诺和诺德对于ActRII靶点类的管线是有强需求的。如果LAE102的I期临床试验呈现乐观的结果，诺和诺德完全有理由成为另一家潜在的有竞争力的买方。最近一两年来，头部跨国药企普遍进入一个活跃的资产并购阶段，不仅出手的频率越来越高，而且管线的阶段越来越向早期倾斜。以礼来为例，此前大手笔与Versanis达成近20亿美元的并购交易时，Versanis的核心管线Bimagrumab还在进行II B期临床试验的入组。今年10月，礼来以14亿美金的总交易金额，拿下KeyBioscience公司的一款用于治疗肥胖和骨关节炎（OA）患者的胰淀素/降钙素受体双重激动剂，该管线甚至刚刚完成I期临床试验，II期临床试验还没有启动。随着来凯医药的LAE102在美国展开I期临床试验，假以时日，我们有可能在未来不远的某一天，看到来凯医药签下LAE102的大额BD合作协议的新闻。此次达成和礼来的合作，不仅仅是LAE102这款管线的一个大进展，也让我们有必要重新审视来凯医药这家创新药企业的价值。虽然是一家规模并不庞大的Biotech公司，但是在ActRII这个赛道，来凯医药的管线布局绝对处于全球第一阵营。目前，来凯医药不仅拥有靶向ActRIIA的抗体LAE102以及靶向ActRIIB的抗体LAE103，甚至还拥有同时靶向ActRIIA/IIB的双靶点抗体LAE123。在ActRII这个靶点，来凯医药已经完成了所有的“排列组合”，这种布局的深度，与来凯医药创始团队的经历有莫大的关系。事实上，来凯医药创始人吕向阳博士，当年正是Bimagrumab这款药物在诺华时期的研发领导者之一，是全球范围内这个领域的权威科学家之一。早在2017年，在来凯医药成立之初，吕向阳博士带领研发团队开始的第一个立项项目，就是关于ActRII相关靶点的研究，起步时间大大领先于绝大部分同行。虽然近年来ActRII靶点的研发热度在全球范围内越来越高，但是应该说来凯医药的价值并没有得到市场充分的挖掘。以礼来并购一个Bimagrumab管线为例，其出价就高达近20亿美元，而在人气一度低迷的港股18A板块，来凯医药市值最低的时候甚至不到20亿港元。但是长期来看，市场仍然会体现某种有效性，优质资产的价值不会永远被埋没。2024年11月20日，随着和礼来合作的消息传出，来凯医药的股价单日就大涨48.3%，收盘市值为61亿港元。也许，这只是来凯医药价值重估的序曲，未来只要旗下任何一款ActRII靶点相关的药物和跨国药企达成BD合作，来凯医药的基本面就将迎来彻底的“羽化成蝶”时刻。 喜欢我们文章的朋友点个“在看”和“赞”吧，不然微信推送规则改变，有可能每天都会错过我们哦~
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