青科沙龙第128期 | Cell Metabolism-乳酰辅酶A合成酶介导组蛋白乳酸化修饰及肿瘤免疫逃逸的机制研究

学术 2024-12-01 09:23 浙江

--本期青科沙龙关键词--

ACSS2 乳酰辅酶A

EGFR 靶向肿瘤乳酸化修饰

直播介绍

肿瘤与代谢研究是科研的热门方向，在调研了一线科研工作者的需求后，华安生物联系并邀请到了浙江大学转化医学研究院博士后朱容萱作为讲者对近期一项研究进行分享，分享主题为乳酰辅酶A合成酶介导组蛋白乳酸化修饰及肿瘤免疫逃逸的机制研究。

讲

者

介

绍

朱容萱，浙江大学转化医学研究院博士后。2022年博士毕业于北京协和医学院，师从吕志民教授。随后进入浙江大学转化医学研究院从事博士后研究。研究期间聚焦于肿瘤代谢通路的空间调控，以及翻译后修饰对肿瘤生长和免疫逃逸的影响。研究成果以第一作者身份发表在Cell Metabolism, Nature Communications, Science Translational Medicine等国际著名期刊上。

研

究

介

绍

乳酸是一种糖酵解代谢产物，在过去的一段时间里，它被看作是一种无氧呼吸产生的代谢废物。然而，近些年的研究表明，乳酸可以在细胞分子水平发挥多种作用，它既能充当糖异生的主要前体，也可以作为分子信号，参与基因转录、线粒体呼吸等各种细胞分子功能。

通常在低氧水平下，乳酸的生成水平会得到极大提升，而这种低氧环境在肿瘤中非常常见，过去已经有一些研究发现乳酸能够增强癌细胞的侵袭性，肿瘤微环境的免疫抑制性。而了解乳酸通过哪些机制参与了肿瘤的发生、发展，有助于带来更多潜在的癌症治疗方向和靶点。

除了乳酸本身能发挥作用，乳酸还可以进一步转化为乳酰辅酶A（Lactyl-CoA），并作为蛋白质乳酸化过程中的乳酰供体，参与细胞信号传导。目前，科学界还未发现哺乳动物中的乳酰辅酶A合成酶，乳酰辅酶A的合成及其参与蛋白质赖氨酸乳酸化修饰的机制仍不明确。而在肿瘤细胞中，致癌信号如何调控组蛋白乳酸化及其下游相关基因转录，仍是亟待探索的领域。

11月18日，浙江大学转化医学研究院、浙江大学医学院附属第一医院、国家基础科学中心及浙江大学基础交叉研究院的吕志民教授团队与Rice University 陶一之团队合作，在Cell Metabolism期刊上发表了全新研究论文，该研究首次发现了哺乳动物细胞中的乳酰辅酶A合成酶——ACSS2，其能够将乳酸脱氢酶A（LDHA）产生的乳酸直接转化为乳酰辅酶A。当表皮生长因子（EGF）激活EGFR通路时，ERK磷酸化介导的ACSS2核转位促进了LDHA/ACSS2/KAT2A复合物的形成。该复合物可以充当乳酰转移酶的作用，促进组蛋白乳酸化、基因表达、肿瘤生长和免疫逃逸。

研究过程

EGFR的激活驱动KAT2A与基因启动子区域结合，并诱导肿瘤细胞中组蛋白H3的乳酸化。KAT2A与乳酰辅酶A的晶体结构（分辨率为2.37 Å，PDB: 8E6O）揭示了乳酰辅酶A位于KAT2A底物结合口袋内，乳酸基团指向由Loop 3和Loop 2构成的腔体末端，其中KAT2A R533位点与乳酸基团的-OH基团形成氢键。

定点突变实验表明，KAT2A R533位点在乳酰辅酶A对乙酰辅酶A的选择性结合中起着关键作用。KAT2A作为乳酰转移酶，能将乳酰基团转移到组蛋白H3的K14和K18位点，且修饰频率最高的区域位于基因的转录起始位点附近。此外，ACSS2在S267位点被ERK磷酸化后会转移到细胞核内，与KAT2A形成复合物。ACSS2作为乳酰辅酶A合成酶，结合乳酸并将其与CoA转化为乳酰辅酶A。在基因启动子区域，ACSS2所生成的乳酰辅酶A有效弥补了细胞核内乳酰辅酶A的不足，使KAT2A能够在如Wnt和NF-κB信号通路的关键基因启动子区域对组蛋白H3的K14和K18进行乳酸化修饰。ACSS2/KAT2A介导的组蛋白乳酸化及其对CTNNB1、WNT2、NFKB2和CD274等基因的表达促进了胶质瘤细胞的增殖、免疫逃逸和脑肿瘤的生长。

重要的是，在EGF刺激下，LDHA与ACSS2和KAT2A形成复合物。这一发现表明，LDHA在细胞核内产生的乳酸能够被ACSS2直接转化为乳酰辅酶A，进而被KAT2A用于介导组蛋白的乳酸化。这也说明当KAT2A与不同的复合物结合时，不仅能够催化组蛋白的乙酰化和琥珀酰化等修饰，还能发挥组蛋白乳酸化转移酶的功能。

文章机理模式图

综上所述，ACSS2是一种新型乳酰辅酶A合成酶，它与LDHA/KAT2A协同作用，作为组蛋白乳酰转移酶，调控肿瘤进展关键基因的表达。这些发现强调了ACSS2和KAT2A在细胞活动中的多功能性，以及ACSS2-KAT2A在表观遗传调控中的新功能。这一研究不仅深化了对肿瘤细胞糖代谢机制的理解，还为开发新的抗癌治疗策略提供了潜在的代谢标记物和分子靶点，对靶向肿瘤乳酸化修饰的抗癌药物研发具有重要的指导意义。

原文链接

https://www.cell.com/cell-metabolism/abstract/S1550-4131(24)00411-X

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