首都医学科学创新中心创始主任梅林教授：探索神经肌肉接头研究新方向
学术
2024-12-04 11:38
美国
导读
梅林博士，毕业于南昌大学，深造于军事医学科学院、亚利桑那大学及霍普金斯大学，曾任多所美国名校教授，领导神经科学研究。其团队揭示神经肌肉接头发育机制，发现 LRP4 受体作用，并应用于重症肌无力诊疗。同时，探索易感基因与精神疾病关系，如 Neuregulin1-ErbB4 信号通路对脑功能的影响。2023 年，梅林教授全职回国，担任首都医学科学创新中心特聘研究员及创始主任，北京脑科学与类脑研究所特聘研究员和首都医科大学讲席教授，继续推动神经科学前沿发展。本文转载自公众号丁香学术（微信号：dingxiangxueshu） 在前不久召开的中国神经科学学会第十七届全国学术会议上，梅林教授应邀发表了题为「神经肌肉接头的形成：分子机制和相关疾病」的主题报告。丁香学术借此机会，与梅林教授就未来研究发展等话题进行了探讨交流。问：请您介绍一下此次报告的主要内容以及近年在研究和应用方面取得了哪些重要进展？
梅林教授：神经肌肉接头是运动神经元和骨骼肌之间的一个节点。我们所有的活动，包括坐、跑步或者做一些精细的运动，如弹琴等，全都需要神经肌肉接头来最后执行大脑的决定。如果没有神经肌肉接头，人就如同菜市场的一块肉，无法进行任何活动。我们的研究就主要围绕这个节点如何形成、怎样维持、其功能在疾病、衰老中的变化，以及如何促进它的功能。我们研究神经肌肉接头已经很长时间。在 2006 年，我们证明了一个大家一直期望但多年都没找到的分子-LRP4（低密度脂蛋白相关受体蛋白 4）是聚集素（agrin）的受体，如若没有该分子，乙酰胆碱受体无法聚集，神经肌肉接头无法形成。当时美国纽约大学的一个实验室与我们几乎同时找到 LPR4 分子，文章也是先后几周内发表。该成果很快得到国际认同，写进了许多神经科学教科书和一些大学本科的生物教科书。我们另一重要发现是-LPR4 抗体会导致重症肌无力。很多病人因「无力」去医院诊疗，有些可以检测找到抗体，但一些病人找不到抗体，无法精确诊断。我们发现的这一新抗体，已经在全世界广泛应用于临床，作为诊断或预后的一个重要生物标记物。LRP4 是神经科学家花了很长时间和努力想找到的分子，十几年都没有找到，最后是研究骨头的科学家意外发现的。他们筛选骨骼发育障碍的小鼠，发现 LRP4 突变小鼠骨骼发育障碍，这些突变小鼠居然没有神经肌肉接头，而这给我们一个提示-也许 LRP4 是我们梦寐以求的分子。如果说有一个教训的话，就是有时候原创性的发现是偶然的，靠几个大咖坐在会议室里是想不出这个分子的。要鼓励科学家自由探索，才能够找到新思路或者方向。![]()
问：除了 LRP4 外，您和您的团队还解析了 Neuregulin1-ErbB4 信号通路调控突触可塑性、学习记忆、热痛觉、突触传递等。您觉得它们在药物研发中的潜力如何？这些小分子和通路的发现和应用对于相关疾病的治疗有哪些可能的影响？
梅林教授：Neuregulin1（中文叫神经调节素）和 ErbB4 都是抑郁症、精神分裂症的易感基因。我们实验室分成两大研究方向，一部分是做神经肌肉接头的研究，另一部分研究认知和相关的精神疾病。这些疾病的分子机制是十分不清楚的，也没什么有效药物。精神疾病人群研究发现，如果父母患有精神分裂症，孩子患病率就会高于正常人群 50 倍，说明有基因的原因。但是即使发病率高于正常人群 50 倍，并非每个小孩都患病，也只有 50% 的小孩会患病，又说明发病受到环境因素的影响。我们想通过研究精神疾病的易感基因生理功能增加对发病机制的了解，比如用小鼠来模拟病人的基因变化，观察小鼠是否会有相关的精神疾病的表现。在 Neuregulin1-ErbB4 通路里，Neuregulin1 是配体，ErbB4 是一个酪氨酸激酶。我们初步发现 ErbB4 的酶活性对抑郁有作用，提示也许可以通过激动剂或拮抗剂来调节激酶的活性治疗相关的精神疾病。LRP4 在大脑也有表达，它可以调节星状胶质细胞的功能，也可能是一个药物靶点。问：您一直聚焦于「突触（包括神经肌肉接头）的发育以及相关神经、精神疾病的分子机制」研究，未来您的研究方向和重点会继续延伸还是有哪些不同的发展方向和计划？您对这一领域的未来最期望看到哪些方向取得重要进展？
梅林教授：科学是无止境的，突触形成这个领域还有很多重要的问题没有解决，所以我们想继续在这个领域深耕。我们也想做一些拓展，根据我们现有的研究，提出一些新的假说。比如有个疾病叫脊髓侧索硬化，也就是渐冻症，是病人的运动神经元会逐渐死亡造成的。一般被认为渐冻症是运动神经元的疾病。最近有一种叫「逆向死亡」（英文名 die back）的假说，也就是说，渐冻症可能是由于肌肉或者肌肉和运动神经元间相互沟通先出现问题而造成的疾病。而肌肉和运动神经元沟通的重要节点是神经肌肉接头。最近我们在这个方向上有些探索，在这方面研究还刚刚开始，可能是我们日后的研究重点之一，我们很希望可以找到逆向死亡的机制。问：了解到您之前是卡车司机，后来本科学了临床医学专业，是什么原因让您转换身份，走上生物学研究之路？
梅林教授：我 75 年高中毕业，高考是 77 年才恢复的，所以中间有两年的时间，头一年在一家印刷厂当学徒，后一年当了卡车司机。卡车司机当时的工资挺高的，每个月有 40 多块钱，而大学毕业生只有 53 块钱，记得当时有朋友劝我不要去读书，因为读书期间是没有工资的。大学毕业的时候，感觉许多疾病的机制不清楚，需要更多的研究，同时也想进一步提升，所以毕业后就读研了。问：您 2017 年起任美国凯斯西储大学神经学系终身教授和系主任，在美国进行了 20 多年的科学研究，在去年 3 月全职回国，任职于首都医学科学创新中心和首都医科大学。您能分享一下加入首都医科大学后，给您印象深刻的经历和感受吗？
梅林教授：首都医学科学创新中心是北京市去年成立的新型研发机构，以推动医学科学发展、改善人类健康为目标，开展生物医学研究，致力于提升医学科学创新与成果转化能力，提高疾病诊断和治疗水平。作为首都医学三大板块的一个重要部分，创新中心紧密和首都医科大学合作，充分用好首医附属医院丰富的临床资源。我们期望汇聚世界高水平科学家，打造多学科交叉融合的科研平台，在鼓励自由探索的同时，组织开展有目标的医学科学研究，培养拔尖创新型医药研究人才，探索医学科研的新模式和体制，推进医教研产的深度融合，促进成果的转化。问：据了解，您的夫人也是一名出色的神经科学家，二位对科研都极其严谨。很多科研工作者都慕名想加入您的课题组，可以和我们分享一下您会看重学生的哪些能力并加以培养呢？
梅林教授：批判性的思维方式很重要。我们鼓励同学选的课题是不是领域里最重要的问题，实验得到最好的结果有什么意义？可以产生什么新的模式？是否教科书的内容可以得到补充或修改，机制是什么？如果课题与疾病相关，成果是否可以改变临床的诊断和治疗？我们创新中心有一个全英文的文献讨论课，学生选领域里最新的一篇文章，从头到尾点评一遍：如果是你来做这个文章，你会怎样改进？你从什么角度认为这个人做错了？你可以做哪些更好的实验？创新中心的 PI 如果不外出，都参与文献讨论课，有些还现场直播。经过几次这样的文献讨论，学生都成了专家。我们鼓励学生不要局限于现有的知识范围或者技术，一定要想盒子外面是什么，走出自己的舒适区。梅林教授在神经科学学会会议上报告了神经肌肉接头形成的分子机制和相关疾病。他回顾了团队发现的关键分子 LRP4 及其对神经肌肉接头形成的重要性，并阐明 LPR4 抗体在重症肌无力诊断中的应用。展望未来，他计划继续深入该领域，并探索渐冻症等神经肌肉疾病的新机制。他强调，聚集素信号通路包括 LRP4 及 Neuregulin1-ErbB4 信号通路的研究为相关疾病治疗提供了新靶点。从卡车司机到神经科学家身份的转变，他归因于对医学机制研究的热情。梅教授积极参与国内神经科学建设，致力于科研体制创新。他注重培养学生批判性思维和创新能力，鼓励学生挑战权威，追求科研真谛，力求在基础研究和临床应用上取得新的突破。![]()
青科沙龙第129期：人类背根神经节发育机制研究和类器官应用![]()
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