和歌山县立医科大学医学部分子遗传学讲座的井上德光教授和马场崇讲师以及该学部泌尿外科讲座的原勋教授和村冈聪助教等人的研究团队于11月25日宣布，发现肿瘤内的高乳酸环境通过组蛋白乙酰化抑制了膀胱癌的瘤内免疫。研究证实，乳酸刺激会增强B细胞 “组蛋白H3” 第27位赖氨酸的乙酰化，阻碍增强通路能抑制小鼠膀胱癌的肿瘤增大。此外，研究还表明B细胞以外的间接作用也会促进这种乙酰化。该成果有望促进泌尿系统肿瘤新疗法的开发。相关研究成果已于10月31日发表在国际学术期刊《International Journal of Cancer》上。
出席新闻发布会的和歌山县立医科大学医学部教师（供图：和歌山县立医科大学）
肿瘤中因独特的糖酵解系统亢进（沃伯格效应）而形成高乳酸环境。近年来，已有研究报告称肿瘤中的高乳酸（肿瘤微环境）可能会影响免疫细胞，抑制抗肿瘤免疫并引起肿瘤增大。然而，由于乳酸作用的免疫细胞种类繁多，其具体影响尚不清楚。
图1 EPAC1/2抑制剂对乳酸通路的调节可能成为泌尿系统肿瘤的有效疗法。（供图：和歌山县立医科大学）
此次，研究团队为了调查乳酸刺激对多种免疫细胞的影响，首先聚焦组蛋白，分析了乳酸刺激对由各种免疫细胞组成的脾脏细胞的影响。
当小鼠脾细胞在高乳酸条件下培养时，组蛋白H3第27位赖氨酸的乙酰化（H3K27ac）特异性增强。尤其是在B细胞中显著增强了近两倍。由于H3K27ac是基因表达增强的指标，因此研究认为转录增强。
因此，研究团队验证了该现象是否涉及与B细胞表面表达并参与B细胞激活的CD40的相互作用。
结果发现，乙酰化在乳酸刺激下增加，但在抑制性抗体作用下减少。CD40的激活对于乙酰化增加很重要。
此外，针对促进这种乙酰化的信号通路，研究团队将目光投向了细胞膜中存在的G蛋白偶联受体（GPCR）。当探索下游的信号通路时，发现EPAC1/2（鸟嘌呤核苷酸交换因子）的激活参与其中。研究还表明，B细胞以外的免疫细胞引发的EPAC1/2信号激活也会促进这种乙酰化。
研究团队通过调查肿瘤浸润B细胞的乙酰化作用及其对肿瘤细胞的影响，研究了EPAC1/2抑制剂对移植到小鼠体内的膀胱癌、肾癌的作用，结果发现，仅在膀胱癌中观察到了乙酰化的显著抑制和肿瘤增大的抑制。
研究人员还聚焦于趋化因子和细胞因子，探讨了乳酸刺激所伴随的遗传基因的表达变化。他们从小鼠脾脏中仅纯化出B细胞，并用RNA-seq技术分析了乳酸刺激所伴随的变化。
结果证实，抑制瘤内免疫的IL10显著增加。并且确认EPAC1/2抑制剂抑制了乳酸依赖性IL10的增加。
据悉，研究团队未来将通过探索EPAC1/2的下游因子、开展抑制实验等举措，推动研究成果向临床实践靠近。
原文：《科学新闻》
翻译；JST客观日本编辑部
【论文信息】
期刊：International Journal of Cancer
论文：Tumor-derived lactic acid promotes acetylation of histone H3K27 and differentiation of IL-10-producing regulatory B cells through direct and indirect signaling pathways
DOI：10.1002/ijc.35229
