近年来，全球有数百万患者因司美格鲁肽等GLP-1类减肥药物的问世而受益，这些药物不仅有减重功能，还具备改善肾功能、降低致命心脏事件的风险，以及预防神经退行性病变等多重益处。然而，不少患者因无法忍受常见的副作用（恶心、呕吐等），而不得不中断治疗。在此背景下，丹麦哥本哈根大学的科学家取得了一项突破性发现，他们发现了一种新的减肥药物靶点——NK2R。他们开发的first-in-class选择性长效NK2R激动剂，不仅能有效降低食欲，而且不会导致肌肉质量减少，也不会引起恶心、呕吐等不良反应。更重要的是，与现有治疗方法相比，这款药物还能促进身体热量的消耗。这一开创性的研究成果已于11月13日发表在Nature杂志上。这项发现为那些对现行治疗方案反应不佳的肥胖症和2型糖尿病患者带来了新的希望，预示着一种全新治疗策略的诞生。我们的体重主要受摄入热量与消耗热量之间平衡的影响。当摄入的热量超过消耗的热量时，便会出现正向热量平衡，进而导致体重增加；相反，当消耗的热量多于摄入的热量时，负向热量平衡则会导致体重减轻。以往基于肠促胰岛素的疗法通过降低食欲来减少热量的摄入，从而使得热量平衡的“天平”向减重方向倾斜。然而，哥本哈根大学的科学家们提出了一个大胆的设想：是否可以在减少能量摄入的同时，促进身体热量的消耗，实现“一箭双雕”的减重效果。基于这一设想，研究人员通过基因筛选技术确定了NK2R受体，并发现其在调节能量平衡和血糖控制方面扮演着关键角色。研究的结果令人惊喜——激活NK2R受体不仅能够安全有效地促进热量燃烧，还能在不引起恶心、呕吐等副作用的情况下降低食欲。![]()
图1.
first-in-class选择性长效NK2R 激动剂的开发和表征
在后续研究中，科研人员对患有2型糖尿病和肥胖的非人灵长类动物进行了深入研究。结果表明，激活NK2R受体能够通过提升胰岛素敏感性、降低血糖水平以及减少甘油三酯和胆固醇的含量，有效减轻体重并逆转糖尿病的症状。图2.长效NK2R激动剂在灵长类动物中的效果
在药物开发过程中，跨越小鼠模型与人类之间的种属差异一直是挑战之一。然而，NK2R激动剂在非人灵长类动物中针对糖尿病和肥胖的治疗效果显著，这一进展标志着NK2R激动剂向临床应用的重要转变。该研究论文的通讯作者之一、哥本哈根大学NNF基础代谢研究中心（CBMR）的Zach Gerhart-Hines副教授表示，“尽管基于GLP-1的治疗方法已经彻底革新了我们对肥胖和2型糖尿病的治疗策略，但如何增加能量消耗并避免恶心和呕吐等副作用，仍然是待解的两个关键问题。我相信，我们的研究突破将为现有的治疗方案带来改进，从而让数百万患者能够享受到更加耐受、更为有效的治疗方法。”![]()
Zach Gerhart-Hines副教授（来源：NNF基础代谢研究中心）
迄今为止，Zach Gerhart-Hines实验室的研究成果已经催生了三家生物技术公司的成立——Embark Biotech、Embark Laboratories 和 Incipiam Pharma。2023 年8月，Embark Biotech 被诺和诺德收购，旨在开发针对心脏代谢疾病的下一代疗法。参考资料：
[1]Frederike Sass et al. NK2R control of energy expenditure and feeding
to treat metabolic diseases. Nature（2024）
https://www.nature.com/articles/s41586-024-08207-0
[2]https://healthsciences.ku.dk/newsfaculty-news/2024/11/groundbreaking-discovery-could-lead-to-next-generation-of-weight-loss-drugs/
[3]https://cbmr.ku.dk/research/research-groups/gerhart-hines-group/Copyright © 2024 PHARMCUBE. All Rights Reserved.欢迎转发分享及合理引用，引用时请在显要位置标明文章来源；如需转载，请给微信公众号后台留言或发送消息，并注明公众号名称及ID。免责申明：本微信文章中的信息仅供一般参考之用，不可直接作为决策内容，医药魔方不对任何主体因使用本文内容而导致的任何损失承担责任。
