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三十余年来FDA未批准一款药物用于该适应症，MASH研发黑洞的称号并不是说说而已。但最近Madrigal第三季度的财报开始颠覆了众人在该适应症上的“思想钢印”：TGF-β受体激动剂在MASH上大获成功，并已经在商业化上开始超预期放量。
而在随后的研发管线之中，TGF-β，FGF21以及GLP-1靶点之间将陷入极其激烈的竞争。近日，司美格鲁肽在MASH适应症的III期临床试验也得到了令投资者们满意的结果。研发黑洞适应症，将会在不远的未来进入神仙打架阶段。
01
为什么是研发黑洞
MASH，即非酒精性脂肪性肝炎，两个关键词，非酒精性指的是该病发病并不是由于过度饮酒导致的肝脏损伤，脂肪性肝炎指的是肝内脂肪沉积，在严重的情况造成了肝细胞损伤和炎症。对于炎症而言，往往机制和通路呈现网状，调控极其复杂，往往在一个靶点上进行“狙击”，就会牵一发而动全身，找对基础机制和精准定位靶点是极其重要的。
该病的发病的主线逻辑，与肝内脂肪细胞死亡以及肝脏细胞纤维化密切相关。一般而言，中年人随着体重的增加，将会导致肝脏内脂肪细胞的集聚，而肝内脂肪细胞的死亡和功能异常一方面将会导致体内胰岛素代谢紊乱，血糖升高，另一方面将会使得HSC（肝脏星型细胞）发生激活，进而促进导致肝脏纤维化。而肝脏纤维化在此前被看做是不可逆的过程。
（图片来源：Madrigal官网PPT）
如果要进行药物研发，那么改善患者肝脏的脂质代谢，或许会成为该药物研发的底层逻辑。
此前，诸多药企在该适应症上都做了非常多的努力，但都失败。下图为比较临床III期失败管线的典例。
（图片来源：药融云）
其中排名第一的药物是奥贝胆酸，根据药融云的统计，也是第一个进入临床III期阶段的MASH药物。该药是FXR激动剂，它可以增加胆汁酸流失抑制酶（如CYP7A1）的表达，从而减少体内胆汁酸的合成，从而起到改善脂质的作用。
根据III临床试验（REGENERATE）的结果，接受Obeticholic acid（25mg，每日1次）治疗18个月时有22.4%的患者实现了纤维化程度至少改善1级且未出现NASH恶化，而安慰剂组达到该指标的患者为9.6%，10mg组没有显著差异。
但最后走到了FDA投票表决的阶段，并未准许该药通过。因为该药临床终点使用的是替代终点。替代终点意味着没有直观程度上看到病人病况的改变，以肿瘤为例，替代终点并不是病人最后的PFS这类生存期，而是肿瘤体积降低程度的指标。此外，该药的不良反应在此前PBC适应症中就已经掀起了较大波澜，在PBC适应症中，该药的初始剂量为5mg，而在MASH中需要达到25mg才有较为明显的疗效。奥贝胆酸于2016年5月27日获得FDA加速审评用于治疗PBC。到2021年FDA打上黑框警告为止，FDA发现了25例严重肝损伤导致肝代谢失调或肝功能衰竭的肝硬化PBC患者（包括有或无肝硬化临床症状的患者）。许多患者在开始使用奥贝胆酸之前就有晚期肝硬化。
五倍的剂量，对肝损伤是否会更高？基于对安全性的顾虑，FDA最后专家投票阶段，否决了奥贝胆酸用于MASH适应症。2023年6月，其原研方Intercept发布公告，停止在MASH领域所有投资。
或许新的机制，能够解决MASH的问题。
02
Madrigal与resmetirom
Madrigal成为了第一个吃螃蟹的人。resmetirom作为甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂在MASH适应症获得成功，是真正意义上的在MASH上撕开了一道口。
THR顾名思义，是接受甲状腺激素的受体，分为α和β两种亚型，前者广泛表达，后者在肝脏细胞中高表达。肝脏中至少90%的THR为THR-β。众所周知，甲状腺激素与能量代谢密切相关，因此，通过激动相关受体，去提高脂肪代谢效率，从而达到扭转MASH疾病的效果，或许是个不错的选择。而THR-β激动剂承担已经被证实在人体中具有降低低密度脂蛋白（LDL）、甘油三酯（TG）和肝脏脂肪变性的活性。通过促进脂肪酸的分解和刺激线粒体的生物发生，来减少脂肪毒性和减少肝脏脂肪，达到最终改善肝功能的目的。
（图片来源：公众号西西弗斯的阿普唑仑）
机制的优越性需要临床效果来检验。resmetirom临床设计中所用的III期临床终点和奥贝胆酸相同，同样是替代性临床终点：MASH改善的评分和纤维化至少降低一个阶段的比例。分为80mg组，100mg组和安慰剂组，每个组人数为300-400人。
临床结果对照上，80毫克resmetirom组25.9%的患者和100毫克resmetirom组29.9% 的患者达到MASH缓解且纤维化未恶化，而安慰剂组这一比例为9.7%。 80毫克resmetirom 组24.2%的患者和100毫克resmetirom组25.9%的患者纤维化改善至少一个阶段，且 NAFLD 活动评分未恶化，而安慰剂组这一比例为14.2%。
（图片来源：A Phase 3, Randomized, Controlled Trial of Resmetirom in NASH with Liver Fibrosis）
相对于安慰剂组而言，疗效是较为显著的，相对于奥贝胆酸而言，100mg组的疗效也有进一步的显著增益。
在安全性上，随着剂量显著提高的不良反应是腹泻，安慰剂组为15.6%，而100mg组达到了33.4%，不呈现剂量依赖性的不良反应是恶心。此外，比较值得称赞的是严重不良反应方面，两个治疗组与安慰剂组相比均没有明显的差异。这或许是相对奥贝胆酸最值得称赞的质的进步所在。
获批后，就是商业化了。商业化方面，爬坡趋势也较为陡峭。在销售方面，该药从Q2开始销售，Q2销售额1400余万美元，Q3销售额达到了6200多万，大超预期。从环比的趋势来看，Q4继续放量，该药首年的销售额就有希望达到1.5亿美元。根据Evercore ISI分析师估计，2030年Resmetirom全球销售额可能达到约26亿美元，峰值可能达到55亿美元。
也正是随着Q3业绩的披露，Madrigal的市值迅猛膨胀，从四十多亿美元两天内飙升到七十余亿美元。
国内也并不缺少同靶点的布局，诚益生物的ECC4703便是典例，目前正处于临床I期将要完成的状态。此外，海思科的同靶点新药HSK31679也已经进入临床。
03
GLP-1入局——神仙打架即将开始
这个适应症被引发广泛关注，与GLP-1在该病上的适应症拓展是有很大关系的。近日诺很诺德宣布司美格鲁肽在MASH适应症的III期临床上做出了差异化成果，研发黑洞的天又亮了一大块，神仙打架的时代，也许已经并不遥远。
由于MASH与胰岛素分泌有千丝万缕的关系，因此作为治疗糖尿病的GLP-1类药物在适应症上有着拓展的潜力，这是一开始探索的基础。MASH的一个重大特征是肝脏的胰岛素抵抗，即肝脏内组织对胰岛素的作用效能减弱，而肝脏是负责将糖和脂质相互转化的重要器官，如果中间作用被影响，那么将会形成一个恶性循环，如图所示，胰岛素抵抗与高血糖相互影响，高血糖将会使得胰岛β细胞障碍，从而导致高脂血症，从而到了MASH的阶段：脂肪异常沉积甚至导致血液的脂类毒性。
由于MASH与胰岛素分泌有千丝万缕的关系，因此作为治疗糖尿病的GLP-1类药物在适应症上有着拓展的潜力，这是一开始探索的基础。MASH的一个重大特征是肝脏的胰岛素抵抗，即肝脏内组织对胰岛素的作用效能减弱，而肝脏是负责将糖和脂质相互转化的重要器官，如果中间作用被影响，那么将会形成一个恶性循环，如图所示，胰岛素抵抗与高血糖相互影响，高血糖将会使得胰岛β细胞障碍，从而导致高脂血症，从而到了MASH的阶段：脂肪异常沉积甚至导致血液的脂类毒性。
（图片来源：From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options）
而GLP-1在介入血糖调节中，也就间接介入了肝脏的代谢中。根据早期研究的推测，GLP-1激动剂可以通过GLP-1 信号传导直接改善肝脏糖脂代谢并减少脂肪变性，但该推测目前缺乏更加有利的证据支撑。从目前该综述《From NASH to diabetes and from diabetes to NASH: Mechanisms and treatment options》，调节是一种网状的状态，很难确认机制之间的因果关系，只能通过相关药物，例如利拉鲁肽的动物模型去推测该药对于MASH是具有效果的。
甚至目前来说，很难将体重减轻和MASH症状改善去分开解释，二者也许存在一定的因果关系，尤其在脂肪的减少上。
机制后是临床数据。根据司美格鲁肽III期临床——ESSENCE的试验结果，每周2.4mg剂量的司美格鲁肽（Wegovy版本，减重同版本）的效果是有显著效果的。第72周，37.0%的司美格鲁肽2.4 mg治疗组患者肝纤维化改善且无脂肪性肝炎恶化，而安慰剂组这一比例为22.5%。62.9 %的索马鲁肽2.4 mg治疗组患者脂肪性肝炎缓解3且肝纤维化无恶化，而安慰剂组这一比例为34.1%。
当然，这还只是第一阶段的顶线数据，该试验是个长期试验，后续还有持续的疗效观察时间。司美格鲁肽的成功是一个重要的里程碑，它的成功，是未来诸多GLP-1同款药物都可以复刻的，那对于这个市场，是一个很恐怖的药物倾注。
GLP-1之外，FGF21（成纤维细胞生长因子21）靶点的药物也在发力。它也是个代谢类疾病的新兴靶点，主要由肝脏组织产生，在胰腺β细胞、下丘脑和肌肉组织中表达，特异性作用于肝脏、脂肪、胰岛细胞，并且不依赖于胰岛素来调节血糖、血脂，可以说是一条较为新颖的通路。
目前该靶点的典型药物是efruxifermin，一款安进开发的多肽分子，已经进入临床III期阶段。从该药来看，目前主要的想象力在于和GLP-1受体激动剂联用，就像它的IIb期临床一样。efruxifermin 50 mg组中24周时NASH缓解且肝纤维化未进展的患者比例高达76%，24周时肝纤维化逆转≥1期且NASH缓解的患者比例达到41%，这样的数据是比上文的THR-β激动剂非头对头比较更加显著的。
二者联用，横扫MASH市场的未来，将不再遥远。
结语：MASH是研发界三十年的黑洞，但根据近期看到的研发结果，resmetirom后面的GLP-1将以极为惊人的品类来横扫市场，并且与FGF21联用例如efruxifermin的效果极其显著，未来这个市场变成神仙打架，是完全可以预期的。
