国家自然科学基金委员会医学科学部资助40项科研成果

山东大学第二医院苑辉卿教授团队与山东大学药学院娄红祥教授团队合作，在抗肿瘤免疫治疗研究方面取得进展。研究成果以“靶向抑制VPS18调控PD-L1内体循环增强肿瘤免疫治疗（Targeting VPS18 hampers retromer trafficking of PD-L1 and augments immunotherapy）”为题，于2024年10月16日在线发表于《科学进展》（Science Advances）杂志。

免疫检查点阻断（ICB）是近年来恶性肿瘤治疗的重要突破口。PD-1/L1等抗体因其临床治疗效果显著，备受广泛关注。然而ICB疗法为癌症患者带来全新希望的同时也存在一些不可忽视的弊端，例如患者复发率高，某些癌症类型患者（如前列腺癌、胰腺癌）对ICB疗法不敏感。因此，深入探究诱发免疫治疗抵抗的分子机制将有助于进一步改善临床免疫治疗策略，助推相关药物的研发。

该研究揭示囊泡运输的关键蛋白囊泡分选蛋白18和11（VPS18/11）参与PD-L1的内体转运，同时辅助其糖基化修饰，最终稳定PD-L1蛋白表达水平。敲减VPS18/11，可以克服肿瘤耐药、降解PD-L1、抑制肿瘤生长、发挥免疫治疗作用，为肿瘤免疫治疗提供了新途径（图）。研究团队前期发现的VPS18抑制剂RD-N能够干预PD-L1内体转运，促进PD-L1降解。动物体内试验证明RD-N能够逆转肿瘤耐药，抑制肺癌转移，对原位肺癌具有明确的抑制作用，RD-N与细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）抗体联合用药显著增强小鼠的抗肿瘤免疫反应。RD-N具有较高的肺器官分布和良好的药代动力学性质，提示RD-N在治疗肺癌方面有较好的成药性。

该研究揭示了囊泡转运蛋白VPS18/11调控PD-L1表达的具体分子机制，为靶向VPS18/11增强ICB治疗提供理论依据，并发现靶向VPS18的小分子RD-N有较好的成药性，在肺癌治疗方面具有一定的临床应用潜力。

中国药科大学/南京大学华子春教授、曹志婷副研究员研究团队在蛋白药物口服递送系统研究方面取得进展。研究成果以“炎症靶向的蒙脱石佐剂增强抗TNF-α纳米抗体口服递送及炎症性肠病疗效（Inflammation-oriented montmorillonite adjuvant enhanced oral delivery of anti-TNF-α nanobody against inflammatory bowel disease）”为题，于2024年9月3日在线发表于《美国科学院院报》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）杂志。

多肽和蛋白药物的口服给药面临极大挑战。2020—2023年间，共有13种口服多肽药物获批上市，但至今尚未有任何蛋白质药物的口服剂型获批。相较于多肽，蛋白质分子量更大，不仅难以跨细胞膜吸收，且具有更多的蛋白酶降解位点，更难在胃肠道环境保持稳定。更重要的是，蛋白质的四级结构对环境刺激高度敏感，蛋白质空间结构上任何单一位点的破坏都有可能引起蛋白功能失活。此外，蛋白质四级结构对负载材料也具有高度选择性。因此，构建具有优异生物相容性且自身不被吸收的蛋白药物口服递送系统具有重要的意义和应用前景。

靶向抗肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的抗TNF-α药物（如阿达木单抗、英夫利西单抗）是临床上非常成功的药物，已成为中重度炎症性肠病患者的重要治疗手段。抗TNF-α抗体目前尚无口服制剂，全身给药有严重的副作用，包括感染并发症、自身免疫现象和恶性肿瘤。该研究针对炎症性肠病，采用抗腹泻药物蒙脱石（MMT）作为佐剂，基于“融合蛋白策略”，增强TNF-α纳米抗体的口服递送。研究团队筛选发现蒙脱石具有强炎症导向能力，将纳米抗体吸附在蒙脱石层间可避免被胃肠道破坏，从而显著提高纳米抗体的口服稳定性，并在炎症结肠中富集。在急性炎症性肠病小鼠模型中，蒙脱石佐剂负载的纳米抗体在延长结肠长度、改善粪便成型度、降低促炎细胞因子表达等方面效果优于市售药物英夫利西单抗。此外，该纳米抗体还能重塑肠道微生态，增强粘膜免疫，在慢性炎症性肠病模型中的长期治疗效果也优于英夫利西单抗（图）。

该研究是利用二维硅酸盐材料用于蛋白药物口服递送的重要探索，是口服抗体药物递送的重要突破，为发展便捷、稳定、高效、安全的蛋白药物口服递送系统提供了新策略。

南京大学戈惠明教授、谭仁祥教授和张博副教授研究团队，在trans-AT聚酮合酶的生物合成作用机制研究方面取得进展。研究成果以“Lankacidin类天然产物生物合成中trans-AT聚酮合酶的独特作用机制研究（Insight into the role of a trans-AT polyketide synthase in the biosynthesis of lankacidin-type natural products）”为题，于2024年10月发表于国际学术期刊《自然•合成》（Nature Synthesis）杂志。

Lankacidin类天然产物是含大环内酯结构的聚酮肽杂合类天然产物，具有抗菌、抗肿瘤等活性，是由trans-AT聚酮合酶（trans-AT PKS）合成。前人研究发现，在lankacidin类天然产物的生物合成过程中，四个trans-AT聚酮合酶模块却负责八轮聚酮骨架的延伸，因此学术界长久以来认为该trans-AT PKS进行了未知的迭代作用，但一直没有找到证据。

该研究团队通过蛋白质异源表达和体外生化反应，成功重建了整个trans-AT聚酮合酶生物合成途径，搭建了体外生成系统。通过化学合成潜在中间体、体外重构和捕获生物合成中间体，阐明了trans-AT聚酮合成酶在lankacidin类天然产物生物合成中的特殊迭代作用。此外，还对trans-AT PKS中跨模块作用的MT结构域、冗余的KS-ACP结构域等进行了功能表征。以经典I型聚酮的“模块化思维”对trans-AT聚酮合酶进行拆分和重构，并体外对新产生的模块化trans-AT PKS进行功能验证。将全部trans-AT聚酮合酶进行融合，产生出~763 KDa的重组酶并在大肠杆菌中实现了相应天然产物的生产，为trans-AT PKS的特殊迭代作用过程提供了直接实验证据。进一步研究表明，CheC酶具有独特的KR–MT–ACP–ACP–KS–DH结构域，这一结构不仅能够与前后的trans-AT聚酮合酶线性协作，构成完全功能的模块，而且还能通过潜在的环形结构自行组装成一个非常规模块，促进生物合成过程中多轮聚酮延伸（图）。

该研究挑战了传统的线性聚酮合酶的合成机制，揭示了trans-AT聚酮合酶在生物合成中的新功能，为未来trans-AT聚酮合酶的合理设计和工程化改造提供了新的思路，也为聚酮肽杂合类天然产物的新药研发提供充足原料。

复旦大学附属华山医院毛颖教授、花玮教授和迟喻丹研究员团队在免疫逃逸参与肺癌脑转移靶向治疗耐药研究方面取得进展。研究成果以“通过CTLA4阻断肺癌脑转移酪氨酸激酶抑制剂耐药问题（Overcoming tyrosine kinase inhibitor resistance in lung cancer brain metastasis with CTLA4 blockade）”为题，于2024年10月17日在《癌细胞》（Cancer Cell）杂志上在线发表。

肺癌是全球癌症致死的主要原因，而发生脑转移的肺癌患者预后更差，这类患者亟需新的治疗策略。近年来，第三代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）已显示出在靶向EGFR突变的肺癌脑转移患者中具有良好的疗效。然而，耐药问题的出现则显著影响了靶向治疗的持续性和有效性，联合免疫治疗以改善靶向治疗耐药的问题成为目前研究关注的焦点。

研究团队收集了31例含常见基因突变（如 EGFR、ALK和TP53等）和经TKI靶向治疗患者的肺癌脑转移肿瘤样本，采用单细胞测序技术，构建了携带不同基因突变肺癌脑转移肿瘤的全景细胞微环境图谱。结果显示，相较于其他类型转移瘤，EGFR突变的肺癌脑转移标本中，T细胞浸润的数量相对较少。进一步的分析显示，TKI治疗能够促进肿瘤细胞释放HMGB1，从而提高T细胞的浸润程度。同时，浸润的T细胞也能够直接识别HMGB1信号，从而导致 CTLA4表达上调。研究还构建了EGFR突变的肺癌脑转移小鼠模型，联合TKI与CTLA4单抗的治疗策略显著降低了小鼠的肿瘤负荷，并大幅延长了小鼠的生存期。令人鼓舞的是，这种联合疗法能够有效激活T细胞的功能，重振抗肿瘤免疫，从而克服肺癌脑转移TKI治疗后的免疫逃逸，为肺癌脑转移的临床治疗提供了新视角（图）。

该研究详细刻画了肺癌脑转移免疫微环境与靶向治疗的关系，揭示了TKI在重塑免疫微环境过程中的重要作用，阐释了CTLA4在其中的上调机制，通过联合靶向CTLA4实现了抗肿瘤免疫重启，为临床治疗靶向耐药的肺癌脑转移患者提供新的思路。

复旦大学余宏杰教授团队，联合牛津大学Moritz Kraemer教授、比利时鲁汶大学Philippe Lemey教授和皇家兽医学院Oliver Pybus教授团队在季节性流感病毒的全球传播动态研究方面取得进展，相关成果以“COVID-19大流行的干预措施重塑季节性流感病毒的全球传播（COVID-19 pandemic interventions reshaped the global dispersal of seasonal influenza viruses）”为题，于2024年11月8日在线发表于《科学》（Science）杂志上。

流感病毒具有抗原易变性、宿主生态多样性等特征，可引起周期性全球大流行，威胁人类健康。研究流感病毒的全球传播模式对于制定流感防控措施具有重要科学意义。COVID-19大流行期间实施的非药物干预措施打破了季节性流感病毒传播的“常态”，但科学界尚未揭示人类行为改变如何扰动全球流感病毒的传播模式。

研究团队整合全球流感病毒流行病学监测数据、基因序列数据和人群航空流量数据，将全球分成了12个区域，在贝叶斯系统动力学的框架下重构了四个时期的季节性流感病毒传播模式，并估计了传播的相关参数和潜在驱动因素。研究结果发现，季节性流感病毒的活动水平和区域间航空流量均经历了“下降后恢复”的过程。在时间异质性的系统动力学模型框架下进一步结合基因序列数据，发现区域间航空流量（代表长距离的人群移动）是四个时期全球季节性流感病毒传播的主要驱动因素。通过估计地理进化树中的主干区域，发现COVID-19大流行期间，南亚和西亚分别是维持A型流感和B/Victoria流感病毒循环的关键区域。为评估大流行期间不同流感季的传播强度和传播模式相似性，团队又进一步运用多维尺度分析方法研究了季节性流感病毒传播的恢复。结果发现，COVID-19大流行后期（2023年5月－2024年3月），全球季节性流感病毒传播的模式和强度已基本恢复至大流行前水平（图）。

研究团队以甲型H3N2流感病毒为例，估计了非洲、东南亚和南亚地区的毒株循环持久性，发现其在COVID-19大流行期间出现显著升高，提示相对独立的进化和循环。通过构建分层贝叶斯回归模型，发现抗原漂移和区域间人群移动与COVID-19大流行期间循环持久性的升高显著相关。最后，评估了近年来每种季节性流感病毒的基因多样性和选择压力，并探讨了B/Yamagata谱系“消失”的潜在原因。

该研究识别了全球季节性流感病毒的流行特征和传播关键区域，明确了应对COVID-19的非药物性干预措施对区域流感病毒进化/循环独立性的影响、COVID-19大流行后流感病毒传播模式的稳健恢复以及新型流感毒株起源地的不确定性，强调了加强呼吸道病原体的病毒学和基因监测、及时调整疫苗接种策略和监测方向的重要性，为未来综合应对流感大流行提供了实证依据。

南方医科大学第三附属医院陈天宇主治医师、黄彬副研究员团队与基础医学院邹志鹏教授、梁文全医师团队合作，在骨关节炎病变机制研究方面取得进展。研究成果以“负反馈环路RANKL-UCHL1-sCD13限制软骨下骨中的破骨细胞形成并防止骨关节炎进展（A RANKL-UCHL1-sCD13 negative feedback loop limits osteoclastogenesis in subchondral bone to prevent osteoarthritis progression）”为题，于2024年10月10日在线发表于期刊《自然•通讯》（Nature Communications）。

骨关节炎（osteoarthritis，OA）是一种常见的关节退行性疾病，在临床上以关节疼痛、压痛、僵硬、关节肿胀、活动受限和关节畸形等为特征。随着人口老龄化的不断加剧，我国OA患者数量已经超过1.3亿，且患病率仍然呈现上升趋势。破骨细胞介导的软骨下骨异常重塑是OA早期的主要病理特征和诱发软骨退变形成OA的关键触发因素，但关节软骨下骨中破骨细胞的调控机制至今尚未完全阐明。

该研究团队首先利用去泛素酶基因微阵列芯片等技术对OA患者和非OA患者的软骨下骨样本进行对比分析，发现泛素羧基末端水解酶L1（ubiquitin carboxy-terminal hydrolase L1，UCHL1）在OA患者软骨下骨的破骨细胞中表达显著上升，继而构建了髓系特异性UCHL1敲除小鼠及该小鼠的骨关节炎模型，发现敲除UCHL1可以抑制小鼠关节软骨下骨中破骨细胞的形成并延缓其骨关节炎进展。分子机制研究发现，破骨细胞前体中核因子κB受体活化因子配体（receptor activator of NF-κB ligand，RANKL）信号通路激活后，通过活化丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）增加UCHL1的表达，UCHL1通过去泛素化抑制CD13的降解并促进可溶性CD13（soluble CD13，sCD13）的释放，释放增多的sCD13又可反作用抑制MAPK的活性，从而形成RANKL-MAPK-UCHL1-sCD13-MAPK的负反馈环路，抑制破骨细胞的形成，延缓骨关节炎进展（图）。

该研究揭示了破骨细胞前体中RANKL-MAPK-UCHL1-sCD13-MAPK负反馈环路通过抑制破骨细胞形成延缓OA进展的机制，为临床骨关节炎的早期干预提供了潜在靶点。

中国科学院上海药物研究所李序文研究员团队、中国药科大学庞涛研究员团队与中科环渤海（烟台）药物高等研究院郭跃伟研究员团队等合作，在海洋天然产物靶点研究方面取得进展。研究成果以“海洋天然产物Naamidine J的化学蛋白质组学研究揭示CSE1L为急性肺损伤的治疗靶点（Chemoproteomics of Marine Natural Product Naamidine J Unveils CSE1L as a Therapeutic Target in Acute Lung Injury）”为题，于2024年9月26日发表于《美国化学会志》（Journal of the American Chemical Society）杂志。

急性肺损伤是一种临床常见的急危重症，目前临床上针对急性肺损伤尚无特效的治疗策略和治疗药物，主要通过氧疗或机械通气辅助抗感染药物、激素、营养支持等非特异性联合措施对症治疗，其中糖皮质激素是临床上应用较多的药物，但是副作用大，因此，急性肺损伤的治疗急需新的靶点和候选药物。海洋生物在适应海洋高盐、高压、低氧、避光等特殊生活环境过程中会产生结构独特的海洋天然产物，成为药物发现和新靶点发现的重要资源，因而受到广泛关注。

该研究发现海洋天然产物naamidine J（NJ），属于一类海洋底栖无脊椎动物海绵所特有的骨架独特的生物碱类分子，能够有效抑制脂多糖（LPS）诱导的巨噬细胞炎症反应，并改善小鼠的急性肺损伤。通过光亲和标记-基于活性的蛋白质组学技术（PAL-ABPP），揭示核转运蛋白染色体分离1样蛋白（CSE1L）是NJ抗炎活性的直接靶点蛋白。利用密度泛函理论（DFT）计算和X射线衍射分析对NJ及相关naamidine类天然产物的结构进行了修正，为后续的化学和生物活性研究提供重要依据。在此基础上，结合AlphaFold2等人工智能工具，通过位点突变等实验研究发现，CSE1L蛋白中的组氨酸（H）745和苯丙氨酸（F）903对NJ与CSE1L的结合至关重要。通过一系列化学蛋白组学研究发现NJ是通过结合CSE1L来调控转录因子特异性蛋白1（SP1）的核易位和转录活性，进而发挥其抗炎生物活性，并在体内改善急性肺损伤（图）。这些发现为深入探讨CSE1L在炎症过程中的生物学作用提供了新的视角。

该研究通过多学科交叉融合为急性肺损伤的治疗提供了潜在的药物靶点，也为探索CSE1L的功能以及开发针对急性肺损伤的候选药物提供了重要的工具分子。同时，该研究也表明新颖独特的海洋分子将是我国原创新药和新靶点发现的重要源泉。

中国科学院昆明植物研究所黄胜雄研究员团队在天然药物成分黄芪三萜生物合成研究方面取得进展。研究成果以“药用黄芪三萜皂苷的完整生物合成（Total biosynthesis of the medicinal triterpenoid saponin astragalosides）”为题，于2024年10月21日在线发表于《自然·植物》（Nature Plants）杂志。

中药黄芪是蒙古黄芪或膜荚黄芪的干燥根，始载于《神农本草经》，被列为上品，是目前中医院用药量最大的中药之一。黄芪三萜是黄芪的主要有效成分，具有多种药理活性。然而，由于其结构复杂且自然资源有限，传统方法从黄芪根中分离提取或化学合成成本较高，限制了基于黄芪三萜的抗心衰（Signal Transduct Target Ther. 2023, 8, 414 ）等创新药物的研发。利用合成生物学或基因编辑手段进行黄芪三萜异源生产或植物高效合成，被认为是解决这一资源短缺的重要途径。目前，黄芪三萜的生物合成通路尚未被完全解析，尤其是挖掘参与其生物合成的氧化酶仍是该领域的难题。

该研究对膜荚黄芪不同组织的转录组数据进行了深入分析，发现了可能参与黄芪三萜生物合成的氧化酶和糖基转移酶AmCYP88D25和AmGT11。还对膜荚黄芪的高质量基因组数据进行了分析，推断负责黄芪三萜生物合成的基因簇很可能位于一号染色体上，分布在4Mb的区域内，包括4个氧化酶和2个糖基转移酶的基因。通过体内和体外的功能验证，确认了这6个基因在黄芪三萜生物合成中的关键作用。在此基础上，研究团队将鉴定出的6个基因（AmCYP88D25、AmCYP88D7、AmCYP71D756、AmOGD1、AmGT11、AmGT36）与已知的3个基因AtCPR1、AmOSC3和NbtHMGR在烟草中进行共表达，成功实现了黄芪三萜的烟草叶片异源合成（图）。

该研究发现的黄芪三萜生物合成基因簇是目前自然界报道的最大天然产物基因簇。与之前报道的三萜类基因簇不同，这一基因簇缺少骨架合成酶，为其他萜类天然药物的生物合成解析提供了重要参考。此外，这些基因的挖掘和全合成途径的解析为后续黄芪新品种的选育及黄芪三萜创新药物研发奠定了坚实的药源基础。

光子力学显微镜具有光镊技术的无接触、低损伤的特点，在生命医学等领域具有广泛应用。目前测力灵敏度的最高记录是使用尺寸0.5微米探针实现的10 fN Hz^–1/2，可以检测的最小力可达3fN(飞牛）以下，但是测力精度低于fN的三维力学测量仍然难以实现。

研究团队在理论分析中发现，减小光镊探针的尺寸、提高三维定位精度与多定位数据的结合可以提升测力精度。团队使用之前开发的离子共振纳米探针技术将探针尺寸减小到58纳米，结合机器学习图像分析技术和光学散光定位分析法进行三维方向的精确定位，进而将测力灵敏度提升到1.8 fN Hz^–1/2 ，实现了三维测力的关键突破（图）。为验证准确性，研究团队对上转换纳米粒子的弱电场力进行了测量。结果显示，在0.1V和0.2V的静电场作用下，35mV表面电位的纳米粒子所受的平均电场力分别为591aN（阿牛）与1182aN，与理论结果一致。其中测量最小检测到的电场力为108.2aN，标志着水溶液中光子力显微镜实现了亚飞牛级别的测力精度。研究团队进一步将此技术应用于单纳米粒子的长程力测量，发现纳米颗粒与DNA分子之间存在长程作用力。

该研究开发了超分辨光子力学显微镜，并结合离子共振纳米探针、光学三维超分辨定位法和机器学习技术，实现了水溶液中纳米热力学极限的亚飞牛灵敏度力学操控和传感。该研究有望为DNA链相互作用及CRISPR与DNA分子相互作用，以及早癌细胞的生物力学与结构形貌变化提供有力的研究工具。

温州医科大学黄志锋研究员、宋林涛副研究员、李校堃教授团队在胆汁淤积症治疗研究方面取得进展。研究成果以“肝脏FXR-FGF4在胆汁淤积应激下通过FGFR4-LRH-1信号通路维持机体胆汁酸稳态（Hepatic FXR-FGF4 is required for bile acid homeostasis via a FGFR4-LRH-1 signal node under cholestatic stress）”为题，于2024年10月10日在线发表于《细胞•代谢》（Cell Metabolism）杂志。

胆汁酸对于脂溶性营养物的消化和吸收至关重要，同时也作为信号分子调节机体代谢和能量稳态。胆汁酸稳态或相关信号途径的紊乱会引起胆汁淤积、肝损伤和代谢紊乱，严重者可诱发肝癌。已有研究表明，在餐后肠内胆汁酸增加的情况下，激活的法尼醇X受体（FXR）可促进肝脏中小异源二聚体伴侣受体（SHP）、v-maf禽肌腱神经纤维肉瘤癌基因同源物G （MAFG）以及回肠中成纤维细胞生长因子（FGF）15/19 的转录。这种内分泌途径与食物消化的生理反应相结合，在餐后阻止新的胆汁酸合成，是防止过量胆汁酸对肝脏和肠道系统产生毒性的必要生理需求。由于回肠与肝脏生理位置不同，而肝脏是胆汁酸合成的主要器官，因此，回肠FGF15/19通路的功能滞后于早期肝脏在餐后胆汁酸合成中的作用。这种时空限制提出了一个关键问题：当内分泌FGF15/19信号通路尚未发挥作用时，肝内胆汁酸合成以及总胆汁酸含量是如何在肝脏中受到控制的？

该研究团队通过系统分析导致FXR作用差异的FGF家族成员，发现肝脏FGF4是FXR的另一个直接靶基因。FGF4作为肝FXR的信号介质，可以抑制Cyp7a1和Cyp8b1的转录，其中对Cyp8b1的抑制作用更为明显，进而抑制肝脏胆汁酸合成，改善胆汁淤积症。进一步机制研究发现，FXR-FGF4这种以肝脏为中心的作用是通过肝脏FGF受体4（FGFR4）-肝受体同源物-1（LRH-1）信号传递途径介导，当 FGF4 激活 FGFR4 后，细胞质中的核受体LRH-1 被招募到 FGFR4 激酶区域，导致通过磷酸化介导的 LRH-1 失活并失去对 Cyp7a1 和 Cyp8b1 基因启动子的靶向作用。相比健康人群，胆汁淤积患者肝脏FXR和FGF4的表达水平显著减少、相关信号轴明显受损（图）。

该研究发现肝细胞分泌的FGF4是肝脏胆汁酸水平的一线检查点，与肠道分泌的FGF15/19共同维持机体胆汁酸稳态。这一由不同FGF介导的时空调控模式，拓展了人们对胆汁酸稳态维持的理论认知，并为胆汁淤积及相关疾病的治疗提供了潜在新策略。

病毒是地球生态系统的重要组成部分，与人类健康关系密切。目前人类对病毒多样性的认识仍然非常有限，自然界病毒圈仍有大量病毒种类处于未知状态。传统的RNA病毒鉴定方法高度依赖于序列同源性比对，即通过比较未知病毒与已知病毒的序列相似性来识别。然而，由于RNA病毒种类繁多且高度分化，这种方法难以捕捉缺乏同源性或同源性极低的病毒序列。如何高效、准确地发现和鉴定新病毒仍充满挑战。

研究团队研发了一种利用蛋白质序列和结构信息的变换器架构（Transformer）深度学习语言模型“LucaProt”，该模型具有较高的准确性（假阳性率为0.014%）和特异性（假阴性率为1.72%）。进一步，利用“LucaProt”深度挖掘来自全球各类生物环境的10,487份宏转录组数据，发现超过51万条病毒基因组，代表超过16万个潜在的RNA病毒物种和180个RNA病毒超群，使现有RNA病毒超群数量增加了约9倍（图）。其中，23个超群无法通过传统的同源性分析识别，被称为病毒圈的“暗物质”。这些新发现的病毒来自地球上的各类生态环境，包含南极底泥、深海热泉、活性污泥和盐碱滩等极端环境，显著拓宽了人们对RNA病毒分布和适宜生境的理解。此外，该研究还发现迄今为止最长的RNA病毒基因组，同时揭示了多种复杂的基因组结构，展示了RNA病毒在基因组进化上的高度灵活性。

这项研究将人工智能与病毒基因组发现结合，突破了传统的病毒分离和同源性分析方法的局限，扩展了人们对病毒圈的认知。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周斌研究员团队在细胞衰老的谱系示踪与功能研究方面取得进展。研究成果以“鉴定不同类型衰老细胞的特定功能（Identifying specific functional roles for senescence across cell types）”为题，于2024年10月4日在《细胞》（Cell）杂志在线发表，

细胞衰老在胚胎发育、癌症、衰老和其他多种疾病等病理及生理过程中发挥重要作用，精准靶向体内衰老细胞对于揭示其在衰老和各种病理状况中的作用至关重要。目前，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制蛋白p16^Ink4a是研究细胞衰老广泛使用的标志物之一，众多研究利用p16^Ink4a启动子的激活来识别体内衰老细胞，并构建了多种基于p16^Ink4a的遗传小鼠模型。然而，目前的遗传策略都是非特异性针对所有衰老细胞，导致特定细胞类型衰老细胞的命运轨迹和病理生理作用尚不清楚。

研究团队构建了一种荧光报告基因小鼠品系p16-tdT，通过检测不同年龄段各器官中tdT的表达，发现tdT+细胞在不同器官中的类型具有多样性且随年龄增长比例显著增加。同时，这些tdT+细胞表现出衰老相关β-半乳糖苷酶活性明显升高、衰老相关分泌表型因子表达增加以及增殖能力降低等，这明确了p16^Ink4a+细胞具有细胞衰老表型。研究团队开发了一种新的遗传系统Sn-cTracer（Senescent cells-Creinduced-tracer），实现以细胞类型特异性的方式对p16^Ink4a+细胞进行不间断记录和遗传清除。研究发现清除p16^Ink4a+内皮细胞后，肝组织向促纤维化环境转变，表现为成纤维细胞和间充质细胞增殖增强，导致肝纤维化程度加剧。此外，研究人员还通过细胞类型特异性地调控p16^Ink4a+细胞中基因表达，在肝纤维化模型中实现p16^Ink4a+内皮细胞中过表达血管内皮生长因子受体2，结果发现小鼠肝脏内皮细胞具有较强的细胞增殖能力和血管新生能力，且衰老相关分泌表型表达减弱，小鼠的肝纤维化程度显著减轻（图）。

该研究基于双同源重组酶系统建立了体内细胞衰老的谱系示踪及功能研究技术，系统探讨了肝脏损伤和修复过程中不同细胞类型衰老细胞的命运轨迹及其特定作用。这一研究工作不仅为肝脏疾病的临床治疗提供新的研究方向和理论依据，也为衰老领域和再生医学研究提供了新的技术路径与方法。

磷是生命的重要元素，在生物体内主要以游离磷酸根或磷酸衍生物的形式存在。磷酸参与构成多种生命物质，包括核酸、磷脂以及无机基质重要成分羟基磷灰石。此外，磷酸还通过高能磷酸键的形式储存与释放能量，并以通过磷酸化生物分子来参与信号转导。作为生命活动的核心化学基团，磷酸的代谢与稳态对于生物体至关重要，其在细胞内的稳态失衡可造成多种病变，包括骨软化症、成骨发育不全与软组织钙化等。然而，细胞如何感知磷酸异常积累并进行磷酸排放的应答过程目前机制尚不明确。

该研究团队利用冷冻电镜技术，完成了磷酸外排转运蛋白异嗜与多嗜性逆转录病毒受体1（xenotropic and polytropic retrovirus receptor 1, XPR1）结合焦磷酸肌醇状态下的结构解析，发现XPR1的开放构象中存在一个跨膜的磷酸通道结构，同时发现XPR1上除了捕获磷酸肌醇与焦磷酸肌醇的经典结合位点外，还存在一个对焦磷酸肌醇高选择性的位点。焦磷酸肌醇是在磷酸肌醇的基础上生成的代谢信使分子，其水平的提高是细胞内磷酸积累的信号。该团队通过全细胞膜片钳和单通道记录技术证明了XPR1可以响应焦磷酸肌醇而开放，产生典型的磷酸电流。XPR1在细胞内发生磷酸积累的情况下，利用离子通道允许离子快速通过的性质，迅速做出响应进行通道开放，实现人类细胞内磷酸稳态的再平衡（图）。

该研究揭示了细胞通过XPR1来感知磷酸积累信号并及时将其向外排放的分子机制，为进一步深入研究磷酸代谢异常相关疾病提供了研究基础。

关节软骨损伤是指由急性创伤或慢性劳损导致的关节软骨破坏，其发病率和患病率均非常高。由于软骨组织缺乏血管、神经分布，且软骨细胞增殖能力较差，因此一旦损伤修复极为困难。目前临床的药物治疗和手术干预均无法修复缺损部位的正常透明软骨。自体软骨细胞是移植治疗软骨缺损的理想细胞来源，但供体细胞来源有限，且体外扩增培养时软骨细胞容易产生去分化。多能干细胞或成体干细胞可通过适当的诱导方式再生软骨，但现有的分化方式及扩增过程中难以完全消除异质细胞，并且容易发生肥大与纤维化的退变倾向。因此，寻找促进软骨再生的治疗靶点，探究软骨细胞表型的维持机制，具有重要的临床应用价值。

研究团队基于人拓展潜能干细胞，利用CRISPR-Cas9基因编辑和干细胞诱导分化技术构建了包含软骨分化标志基因COL2A1-mCherry和软骨肥大标志基因COL10A1-eGFP的双荧光标记软骨类器官；利用该软骨类器官，对两千多种FDA 批准的上市药物进行了高通量筛选，发现α肾上腺素受体抑制剂酚妥拉明具有同时诱导软骨生成和抑制软骨肥大的作用，而α2肾上腺素受体激动剂可乐定和胍法辛具有抑制软骨生成和诱导肥大的作用。体内实验结果表明，酚妥拉明在小鼠及小型猪软骨缺损模型中可促进内源性干细胞向透明样软骨分化，抑制了纤维软骨形成。在人软骨外植体培养中，酚妥拉明可防止IL-1β诱导的炎性软骨退变。分子机制研究表明，α2肾上腺素受体激活后可以通过cGMP依赖途径产生分泌性白细胞蛋白酶抑制剂（secretory leukocyte protease inhibitor, SLPI），SLPI通过上调转录因子RUNX2和增强RUNX2转录活性的HES1，促进COL10A1等肥大相关标志物的表达，从而诱导软骨细胞肥大变性。免疫缺陷小鼠体内移植的SLPI敲除软骨类器官可维持透明软骨细胞表型，并促进关节软骨缺损的修复（图）。

该研究构建的人软骨类器官是一种研究软骨疾病与再生的高效工具，可在体外实时监测软骨形成及肥大过程；利用该工具筛选出的靶向α2肾上腺素受体可有效促进软骨形成并抑制软骨细胞肥大，具有较高的临床转化价值。

进食节律调控类风湿关节炎免疫节律机制

南方医科大学南方医院洪睦铿副教授、李娟教授团队联合珠江医院周宏伟教授、李壮副研究员团队，在肠道菌群调控类风湿关节炎免疫节律研究方面取得进展。相关成果以“进食节律通过肠道菌群昼夜震荡调控类风湿关节炎免疫节律（Dietary-timing-induced gut microbiota diurnal oscillations modulate inflammatory rhythms in rheumatoid arthritis）”为题，于2024年9月10日在《细胞•代谢》（Cell Metabolism）杂志上在线发表。

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种以关节炎、骨破坏为主要病理改变的自身免疫性疾病，我国患病人数超过600万，其中致残率达20%，给社会带来沉重的负担。RA发病具有显著节律特征，患者血清IL-6、TNF-α等炎症因子在夜间休息时段积累升高，清晨达到峰值，患者关节疼痛僵硬等症状也在清晨最为显著。RA在不同疾病阶段具有不同肠道生态特征，并且肠道菌群可以通过分泌代谢物、囊泡等多种手段调控RA免疫稳态。近年来发现肠道菌群存在显著的节律特征，然而对RA患者肠道菌群节律特征以及其在RA发病中的作用目前认识尚显不足。

该研究团队首先对RA人群以及胶原诱导型关节炎（Collagen-Induced Arthritis, CIA）小鼠模型的血清炎症因子以及炎症细胞进行多时间点检测，发现RA患者与CIA小鼠具有相反的节律特征：RA患者炎症在夜间升高并在清晨达到峰值，CIA小鼠在白天升高（小鼠休息时段）而夜间（小鼠活动时段）下降。随后研究团队通过比较不同光照以及进食模式下CIA小鼠节律特征，结合抗生素清除及粪菌移植实验，发现进食节律通过肠道菌群调控RA节律形成。随后通过检测不同喂养模式下CIA小鼠菌群动态变化以及比较RA患者昼夜菌群组成特征，并结合非靶向代谢组学及体内外实验验证，发现进食活动可以增加肠道狄氏副拟杆菌（Parabacteroides distasonis）丰度，提升利用β-糖苷酶水解食物中的异黄酮生成活性代谢物黄豆黄素（glycitein）的能力，而黄豆黄素则进一步通过SIRT5-NF-κB调控巨噬细胞炎症，介导RA节律形成。最后研究团队通过对RA患者进行多时间点连续采样，发现患者粪便中Parabacteroides distasonis以及血清黄豆黄素具有显著节律特征，并与炎症因子呈负相关（图）。

该研究揭示了肠道菌群调控RA免疫节律的机制，丰富了对于RA节律的认知，从肠道菌群角度为RA的诊疗提供了新策略。

国科学院深圳先进技术研究院朱英杰研究员团队在奖赏调控和药物成瘾机制研究方面取得进展。研究成果以“外侧隔核奖赏处理的细胞和环路结构（Cellular and circuit architecture of the lateral septum for reward processing）”为题，于2024年8月21日在以封面文章发表在《神经元》（Neuron）杂志，

外侧隔核脑区（Lateral septum, LS）作为最早被报道产生奖赏效应的脑区，在奖赏调控及药物成瘾中发挥重要作用。然而其细胞环路构筑和介导奖赏效应的精确细胞来源尚不清楚。

研究团队采用单细胞转录组测序技术完成了LS的细胞图谱绘制，鉴定了其主要神经细胞类型及空间分布。发现集中在腹侧亚区的雌激素1型受体阳性神经元（LS^Esr1）通过激活腹侧被盖区（Ventral tegmental area, VTA）多巴胺神经元促进奖赏效应。通过神经环路示踪实验，研究团队发现LS也接收VTA多巴胺神经元投射，并且LS的多巴胺只有在甲基苯丙胺（Methamphetamine, METH）刺激下才会增加。失活LS^Esr1神经元可以消除METH的奖赏效应，而不影响美食和社交奖赏。长期的METH暴露后，LS^Esr1神经元的超极化激活环核苷酸门控通道1型（Hyperpolarization-activatedcyclic nucleotide-gated channel 1, HCN1）离子通道表达发生上调，导致神经元兴奋性增加。特异性敲除LS^Esr1神经元的HCN1通道，小鼠仍能体验到METH的奖赏效应，但行为敏化被消除（图）。

该研究不仅揭示了外侧隔核脑区在奖赏处理和药物成瘾过程中的调控机制，而且为药物成瘾的治疗提供了潜在的新靶点。

昆明理工大学陈永昌教授、季维智院士团队和广州实验室胡苹研究员团队合作，在罕见病杜氏肌营养不良症（Duchenne muscular dystrophy，DMD）模型构建与机制研究方面取得进展。研究成果以“应用非人灵长类模型揭示复合细胞功能缺陷导致DMD早期骨骼肌病变的机制（Profound cellular defects attribute to muscular pathogenesis in rhesus monkey model of Duchenne muscular dystrophy）”为题，于2024年9月20日在《细胞》（Cell）杂志在线发表。

DMD是一种由DMD基因突变导致抗肌萎缩蛋白（Dystrophin）缺失或功能下降的X连锁进行性、致死性肌肉萎缩疾病，目前尚无有效减缓疾病进展的治疗药物，缺乏可模拟人类肌肉结构、功能及细胞内环境的理想动物模型，故而导致对其病理机制的理解仍十分有限。

非人灵长类在基因组序列、肌肉结构和功能、生理病理和生长发育进程等方面与人类高度相似，是研究DMD疾病发生发展和解析致病机制的理想实验动物。研究团队成功构建了与临床患者在基因型和表型高度类似DMD猴模型，并深入探讨了疾病早期的致病机理。研究结果显示，在DMD的早期阶段，肌肉退化往往首先表现在肌肉组织的微环境和细胞组成上，主要涉及肌肉中的免疫细胞、成纤维/成脂肪祖细胞和肌肉干细胞等，这些细胞命运的动态变化与功能异常显著影响疾病的早期进展，可能是导致早期肌肉组织病变和再生异常的关键原因（图）。此外，研究还揭示除了多核肌纤维萎缩之外，干细胞功能障碍在疾病进展中发挥着重要作用。

该研究为阐明DMD的发病机制，尤其是疾病早期分子和细胞变化提供了新的见解，为DMD的早期干预和治疗提供了科学依据。

苏州大学徐广银教授团队在大脑特异性识别内脏疼痛和躯体疼痛的神经分子机制方面取得进展。研究成果以“下丘脑室旁核的不同环路和分子靶点编码内脏疼痛和躯体疼痛（Distinct circuits and molecular targets of the paraventricular hypothalamus decode visceral and somatic pain）”为题，于2024年9月25日在《神经元》（Neuron）杂志上在线发表，

疼痛从位置上划分，主要包括内脏疼痛和躯体疼痛。由于内脏和躯体痛觉信息在大脑中被特异性识别编码的机制不明，目前临床上多数镇痛药物和治疗手段无疼痛类型靶向性，对机体有较大的副作用。因此，探讨特异性识别传导内脏疼痛和躯体疼痛的神经分子机制迫在眉睫。

研究团队发现内脏和躯体疼痛分别激活下丘脑室旁核（paraventricular hypothalamus，PVH）中转录组特征显著不同的两群神经元，其中内脏疼痛激活的神经元特异性高表达P2X嘌呤能受体3（P2X Purinergic Receptor 3，P2X3R），而躯体疼痛激活的神经元则特异性高表达血管活性肠肽受体2（Vasoactive Intestinal Peptide Receptor 2，VIPR2）。基于功能依赖的病毒示踪，发现内脏疼痛激活的PVH神经元对腹外侧隔核（Ventral Part of Lateral Septal Nucleus，LSV）存在大量投射，但几乎不投射至尾侧未定带（Caudal Part of Zona Incerta，ZIC）。反之，躯体疼痛激活的PVH神经元对ZIC存在大量投射，但几乎不投射至LSV。进一步研究证实PVH-LSV和PVH-ZIC分别是特异性传导内脏疼痛和躯体疼痛的神经环路。最后，研究发现敲低PVH神经元P2X3R的表达后，可显著改变小鼠内脏疼痛行为，而不改变躯体疼痛行为；而敲低PVH神经元VIPR2的表达后，可显著改变小鼠躯体疼痛行为，而不改变内脏疼痛行为，表明P2X3R和VIPR2分别通过PVH-LSV和PVH-ZIC神经环路发挥特异性调控内脏和躯体疼痛作用（图）。

该研究提出PVH是大脑特异性识别内脏和躯体疼痛的关键中枢，揭示了差异性传导调控内脏疼痛和躯体疼痛的神经分子机制，为临床上研发内脏和躯体疼痛的靶向干预手段提供了理论支撑。

中国科学院动物研究所刘光慧研究员与曲静研究员团队联合中国科学院北京基因组研究所张维绮研究员团队，在衰老药物干预研究方面取得进展。研究成果以“二甲双胍减缓雄性猴衰老时钟（Metformin decelerates aging clock in male monkeys）”为题，于2024年9月12日在《细胞》（Cell）杂志在线发表。

衰老是涉及多系统、复杂且异质性的生理功能衰退过程，它是神经退行性疾病、心血管疾病和糖尿病等慢性疾病的主要风险因子，严重影响老年人健康，并对社会与家庭构成重大负担。尽管目前通过啮齿类动物研究已证明衰老可被干预，但对灵长类衰老干预的潜力认识还相当有限。

研究团队利用人类神经元衰老模型和基因编辑技术，发现二甲双胍激活NFE2样bZIP转录因子 2（Nuclear factor erythroid 2-related factor 2，Nrf2）并增强细胞抗氧化能力的新作用，且这一作用不依赖于其血糖调节功能，可促进包括神经元在内的多种人类细胞年轻化。进一步对13~16岁雄性食蟹猴（年龄相当于人类的40~50岁）进行40个月的二甲双胍干预研究，综合生理功能评估、医学影像、血液多参数分析等60多项指标，及对全身11个系统79种组织器官多维度的生命组学和组织病理学分析，发现二甲双胍显著提高老年雄性灵长类的认知能力，并能够从系统层面促进脑、肝脏、心脏和肺脏等全身多个组织器官的年轻化。该研究揭示了二甲双胍能够系统性地改善随年龄增长而出现的全身多组织器官的衰老特征，包括表观遗传变异、氧化损伤、衰老细胞积累、免疫细胞浸润、炎症环境形成及组织纤维化等（图）。

该研究通过构建综合性衰老生物标志物评估体系，揭示了临床剂量的二甲双胍能显著减缓灵长类动物多器官衰老时钟，证明衰老是一个可解析、可量化、可调控的生物学过程。这一成果为系统评估衰老干预提供了新方法，为延缓衰老的预防和治疗提供了新路径。

肿瘤新抗原研究的进展加速了肿瘤免疫疗法的开发，包括癌症疫苗、过继细胞疗法和抗体疗法。新抗原由肿瘤细胞基因突变产生，能激活T细胞反应，具有强免疫原性和肿瘤异质性。新一代测序和人工智能技术的进步使得快速识别和预测肿瘤新抗原成为可能。然而，识别引发强大T细胞免疫反应的新抗原仍然像大海捞针：其涉及三种高度多态性生物序列T细胞抗原受体（TCR）/抗原/人类白细胞抗原（HLA）的复杂相互作用，需要从大量序列组合中筛选出真正结合的TCR-抗原-HLA三元组；其次，构建物理上可解释且数据高效的预测方法对于增强对人类免疫反应的理解至关重要；此外，生物序列在个体中差异大，模型如何捕获残基相互作用内在模式并泛化到罕见的序列是一个重要问题。目前，仍缺乏全面的解决方案。

该研究通过构建“物理启发的Sliding-Transformer”算法（PISTE），实现TCR-抗原-HLA结合精准预测和肿瘤新抗原筛选。该算法在Transformer模型中引入了新颖的物理先验，以残基相互作用的梯度场为指引实现氨基酸残基的逐步定位，从而模拟两个（或更多个）生物序列相互滑动并形成亲和的虚拟过程，为探索TCR/抗原/HLA的复杂相互作用和人类免疫反应的分子基础提供了新的视角和方法。该算法达到了90%以上的精度，并提供残基相互作用的清晰图景。在一项前列腺癌的前瞻性研究中，75%的患者对通过PISTE预测的新抗原具有免疫反应，展现出其在临床相关的免疫应用方面的巨大潜力（图）。

该研究不仅体现了药学与人工智能、临床医学、计算科学等多学科交叉融合的优势，也展示了多学科团队合作在推动医学前沿研究中的重要作用，为人工智能赋能肿瘤新抗原疫苗自动化与智能化设计提供新思路。

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心、海南医科大学邹卫国研究员团队与中国科学院分子细胞科学卓越创新中心周波研究员团队合作，在骨折损伤修复机制研究方面取得进展。研究成果以“Itm2a标记骨外膜中参与骨折损伤修复骨骼干细胞类群（Itm2a expression marks periosteal skeletal stem cell that contribute to bone fracture healing）”为题，于2024年9月3日在线发表于期刊《临床研究杂志》（Journal of Clinical Investigation）上。

随着我国社会经济的快速发展与人口老龄化的不断加剧，骨折的发生率也日益攀升。临床约5％~10％的骨折患者无法正常愈合。参与骨折损伤修复的骨骼干细胞主要来源于骨髓和骨膜，其中骨膜来源的骨骼干细胞（periosteal skeletal stem cells, P-SSCs）对骨折损伤修复起重要作用，但目前仍缺少P-SSCs的特异性膜蛋白标志物，导致难以直接分选P-SSCs，阻碍了基于干细胞治疗骨折愈合不良的临床转化研究。

该合作研究团队通过对已知骨损伤修复细胞来源的Prrx1-Cre阳性骨膜组织进行单细胞测序和细胞类群解析，筛选出整合膜蛋白2A（Integral Membrane Protein 2A ，Itm2a）分子作为P-SSCs的特异性膜蛋白标志物；利用肾囊移植与骨钻孔移植模型，发现Itm2a阳性P-SSCs具有良好的自我更新能力与分化潜能；进一步构建Itm2a-CreER小鼠，通过谱系示踪实验证明了Itm2a阳性骨膜细胞可以作为祖细胞参与骨折和骨缺损的修复过程（图），且Itm2a谱系比Prrx1谱系对骨折过程中的软骨和成骨的贡献更高；Bmp2在Itm2a谱系中的基因敲除或Itm2a谱系细胞的清除都会使得骨折愈合发生障碍。此外，该团队在人的骨骼样本中也检测到了ITM2A阳性细胞，并且人ITM2A阳性骨骼干细胞在体外培养与肾囊移植模型中较ITM2A阴性骨骼干细胞展现出更强的干细胞性质。

该研究鉴定了骨外膜干细胞膜蛋白标志物Itm2a，为临床上应用骨膜来源干细胞治疗骨折愈合不良提供了前期研究基础，Itm2a-CreER小鼠的构建也为骨膜干细胞的相关研究提供了良好的动物模型。

南方医科大学南方医院张惠杰教授、南方医科大学广东省人民医院杨魏教授和山西医科大学附属第二医院李晋教授合作，在代谢功能障碍相关脂肪性肝炎治疗研究方面取得进展。研究成果以“SGLT2抑制剂通过促进酮体生成，抑制

CD8⁺T细胞活化进而改善代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（SGLT2 inhibitor promotes ketogenesis to improve MASH by suppressingCD8⁺T cell activation）”为题，于2024年9月6日在《细胞·代谢》（Cell Metabolism）杂志上在线发表。

代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（Metabolism dysfunction associated steatotic liver disease, MASH），以肝脏脂肪变以及肝脏炎症为主要特征，是肝硬化和肝癌的常见病因之一，严重影响患者的生存质量与预期寿命。钠-葡萄糖协同转运蛋白2（Sodium glucose cotransporter 2，SGLT2）抑制剂是改变当今糖尿病治疗理念的一类新药，其在糖尿病心肾并发症的防治中表现突出。但SGLT2抑制剂在MASH治疗中的具体作用及机制仍未明确。

研究团队通过在多种MASH小鼠模型中进行SGLT2抑制剂干预研究后发现，SGLT2抑制剂能够抑制肝脏内CD8⁺ T细胞浸润与细胞因子的分泌而改善MASH。进一步利用CD8⁺ T细胞特异性基因敲除小鼠和分子生物学实验发现，SGLT2抑制剂通过增加CCD8⁺ T细胞内3-羟基丁酸脱氢酶（3-hydroxybutyrate Dehydrogenase 1，BDH1）的表达以调控其酮体代谢，抑制干扰素调节因子（interferon regulatory factor 4，IRF4）的表达及其核内转移，进而影响CD8+ T细胞的功能，从而延缓MASH疾病进程。最后，研究团队也证实SGLT2抑制剂可有效抑制MASH患者肝脏中CD8+ T细胞的浸润，并减轻肝脏脂质沉积与炎症浸润（图）。

该研究发现SGLT2抑制剂可靶向CD8⁺ T细胞内的酮体代谢，在改善MASH疾病进程中发挥重要作用，为MASH的治疗策略提供了新的见解。

SLC44A2在主动脉瘤中的作用示意图

哈尔滨医科大学季勇教授、韩艺教授联合南京医科大学谢利平教授团队在主动脉瘤/夹层的发病机制研究方面取得进展。研究成果以“SLC44A2通过调控血管平滑肌细胞表型转化参与主动脉瘤病变（SLC44A2 regulates vascular smooth muscle cell phenotypic switching and aortic aneurysm）”为题，于2024年6月25日在《临床研究杂志》（The Journal of Clinical Investigation）以封面文章发表。

主动脉瘤是一类严重威胁人民生命健康的血管疾病，临床上缺乏能够有效抑制或延缓主动脉瘤进展的药物。因此，阐明主动脉瘤形成的机制对于开发新的治疗方案十分重要。血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）在维持血管的收缩和舒张中至关重要，在病理条件下，收缩型VSMCs可以分化成合成表型，以产生弹性蛋白酶和促炎因子，这一过程称为表型转换，这种转换促进主动脉瘤的发生和加重。因此，寻找VSMC表型转换的关键分子可能为主动脉瘤防治提供潜在的靶点。

研究团队通过分析多个主动脉瘤数据库，结合主动脉瘤临床样本和动物模型，发现主动脉瘤的平滑肌细胞中溶质载体家族44A2（solute carrier family 44 A2，SLC44A2）的表达水平明显升高，并且在动物和细胞水平证明SLC44A2在主动脉瘤发病过程中发挥代偿性保护作用。进一步研究发现SLC44A2可介导神经纤毛蛋白-1（neuropilin-1，NRP1）和整合素β3（integrin β3，ITGB3）的结合从而激活转化生长因子β（transforming growth factor β，TGF-β）/SMAD（small mothers against decapentaplegic）信号通路，维持平滑肌细胞收缩表型并减轻主动脉瘤。同时，该研究发现SLC44A2表达受转录因子RUNX1调控，低剂量来那度胺可通过转录因子RUNX1（runt-related transcription factor 1）促进SLC44A2表达，减轻血管平滑肌细胞表型转化，抑制了主动脉瘤的发展（图）。

本研究揭示了SLC44A2在主动脉瘤发生和发展中的作用，明确了SLC44A2-NRP1-ITGB3复合体在VSMC表型转换调控中的重要性，为开发治疗主动脉瘤的新药物提供了潜在靶点。

华中科技大学同济医学院附属协和医院程翔教授团队在秋水仙碱治疗急性冠状动脉综合征研究方面取得进展。研究成果以“通过光学相干断层扫描评估秋水仙碱对急性冠状动脉综合征患者冠状动脉斑块稳定性的影响：COLOCT随机临床试验（Effect of Colchicine on Coronary Plaque Stability in Acute Coronary Syndrome as Assessed by Optical Coherence Tomography: The COLOCT Randomized Clinical Trial）”为题，于2024年8月21日在《循环》（Circulation）杂志上发表。

秋水仙碱是一种生物碱，最初从百合科植物秋水仙中提取出来。早在20世纪，秋水仙碱就被陆续证明可用于痛风、家族性地中海热和复发性心包炎的治疗。近年来，秋水仙碱已被批准用于降低冠心病患者的心血管事件风险。然而，关于秋水仙碱对冠状动脉斑块稳定性的研究有限。

该研究团队开展了一项前瞻性、单中心、随机、双盲临床试验COLOCT（Colchicine–Optical Coherence Tomography Trial），共纳入128例18~80岁的急性冠状动脉综合征（acute coronary syndromes，ACS）患者，分别接受秋水仙碱（0.5 mg，每日一次）或安慰剂治疗12个月，利用光学相干断层扫描（optical coherence tomography，OCT）检测治疗前后冠状动脉斑块特征的变化。结果显示，秋水仙碱治疗组白介素6（interleukin 6，IL-6）、高敏C反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）及中性粒细胞活化释放的髓过氧化物酶（myeloperoxidase，MPO）表达水平明显降低，OCT检测提示秋水仙碱治疗组冠状动脉斑块最小纤维帽厚度增加、平均脂质角度和巨噬细胞浸润减少，斑块的稳定性明显增加（图）。

血脂异常和炎症共同导致动脉粥样硬化斑块进展，进一步研究提示基线低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）在1.8 mmol/L及以下的患者应用秋水仙碱的斑块稳定性改善更显著，这表明秋水仙碱抗炎治疗可能对LDL-C控制良好的ACS患者获益更明显。

本研究提示秋水仙碱作为一种抗炎药物能稳定ACS患者的冠状动脉斑块，可能有助于改善患者的预后。此外，通过光学相干断层扫描技术可以有效地评估药物治疗对冠状动脉斑块特征的影响，为未来的心血管疾病治疗策略评估提供了新视角。

武汉大学公共卫生学院缪小平教授、田剑波教授团队在肿瘤微环境的细胞遗传调控机制研究方面取得进展。研究成果以“肿瘤微环境中细胞组成的遗传调控图谱（An atlas of genetic effects on cellular composition of the tumor microenvironment）”为题，于2024年9月2日在线发表于《自然·免疫学》（Nature Immunology）杂志。

肿瘤微环境（TME）的细胞组成和功能状态在癌症类型以及个体之间存在显著异质性，导致患者在肿瘤易感性、预后和免疫治疗效果上具有差异，但其异质性背后的决定因素尚未完全阐明。

研究团队利用单细胞RNA测序（scRNA-seq）数据，构建了细胞特异性表达矩阵，并基于机器学习算法量化了23种肿瘤类型中的细胞含量。结合样本的全基因组遗传数据，研究团队计算了影响免疫浸润的数量性状位点（immunQTL），并通过功能注释，发现immunQTL有助于解释肿瘤易感的遗传度。进而，利用154对中国人群的结直肠癌组织数据，研究团队绘制了中国人群结直肠癌微环境遗传调控图谱，并通过整合immunQTLs与结直肠癌全基因组关联研究（GWAS）位点，构建了多基因风险评分模型（PRS）。此外，利用多种族、多中心的人群流行病学研究（76506例欧洲人群和37920例中国人群），研究团队发现immunQTL最显著的位点rs1360948-G等位基因可显著增加个体罹患结直肠癌的风险，并缩短其生存期。进一步研究发现，rs1360948-G等位基因可促进效应基因CCL2的表达，后者可招募T_reg细胞浸润并发挥免疫抑制作用，促进肿瘤细胞的免疫逃逸，增加结直肠癌罹患风险，并引发预后不良（图）。此外，靶向CCL2-CCR2信号轴能够增强程序性死亡蛋白配体1（PD-L1）抗体治疗效果，为结直肠癌患者尤其是rs1360948-G等位基因携带个体的精准防治提供了潜在的联合治疗策略。

该研究明确了胚系遗传变异在肿瘤微环境异质性中的作用，为解析肿瘤免疫的遗传精细调控提供了新的线索，为肿瘤高危人群的识别和早筛方案的制定提供了新思路。

陆军军医大学王军平教授、杜长虹副教授、王崧副教授团队在骨髓造血干细胞放射损伤与修复机制研究方面取得进展。研究成果以“线粒体丝氨酸分解代谢保护稳态和损伤时造血干细胞池的维持（Mitochondrial serine catabolism safeguards maintenance of the hematopoietic stem cell pool in homeostasis and injury）”为题，于2024年8月23日在《细胞·干细胞》（Cell Stem Cell）杂志在线发表。

机体的终生造血功能主要由定植于骨髓中的造血干细胞（hematopoietic stem cell，HSC）所维持。正常情况下，骨髓HSC数量和功能均非常稳定，但在电离辐射诱导的骨髓放射损伤等情况下，骨髓HSC数量大幅减少且出现功能障碍，进而可导致造血功能衰竭的发生。然而，骨髓HSC放射损伤与修复的发生过程与机制尚未阐明，目前还缺乏有效的防护措施。

研究团队通过单细胞测序分析发现，骨髓HSC的丝氨酸代谢具有独特性和异质性，表现为骨髓HSC尤其是平衡分化HSC对外源性丝氨酸的依赖性，及较强的线粒体丝氨酸分解代谢能力。电离辐射后，小鼠会迅速出现低丝氨酸血症，导致骨髓HSC线粒体丝氨酸分解代谢障碍，减少了线粒体丝氨酸分解代谢所产生的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸盐（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate，NAD(P)H）。NAD(P)H降低可促进骨髓HSC铁死亡的发生。通过补充丝氨酸不但可减轻骨髓放射损伤后HSC铁死亡的发生，而且可显著提高重度放射损伤小鼠的存活率（图）。

该研究揭示了骨髓HSC放射损伤与修复的重要分子机制，为临床救治放射损伤造血功能衰竭提供了新的思路。

上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在具核梭杆菌重要黏附素参与促结直肠癌发生研究方面取得进展。研究成果以“黏附素RadD介导具核梭杆菌在肿瘤组织定殖并促进结直肠癌进展（The adhesin RadD enhances Fusobacterium nucleatum tumor colonization and colorectal carcinogenesis）”为题，于2024年8月21日在《自然•微生物学》（Nature Microbiology）杂志上在线发表。

具核梭杆菌是促进结直肠癌的关键致病菌之一，其通过促进炎症、破坏肠道微生态及加剧细胞代谢紊乱等方式促进结直肠癌进展并导致化疗和免疫治疗耐药。目前仅有FadA和Fap2两个黏附素被广泛研究报道，是否还存在新的促癌相关黏附素，尚未得到充分挖掘和阐明。

该研究首先对4000多个具核梭杆菌突变菌株进行全基因组筛选，发现黏附素RadD能介导具核梭杆菌特异性黏附于结直肠癌细胞和组织，其后结合体外细胞增殖和体内小鼠模型实验，证实RadD显著促进结肠癌发生和进展。进一步采用多队列临床标本分析发现，结直肠癌组织高表达RadD与肿瘤增生、恶性程度及高复发率等不良预后呈正相关。深入研究发现RadD能与结直肠癌细胞表面高表达的受体蛋白CD147结合介导该致病菌在肿瘤组织处的富集和定殖，同时激活细胞内PI3K–AKT–NFΚB级联信号通路，促进肿瘤细胞增殖和侵袭能力，而阻断RadD-CD147相互作用能显著减缓小鼠肠道肿瘤发生和进展（图）。

该研究发现了具核梭杆菌黏附素RadD的致癌机制，并发现RadD与CD147的相互作用可成为结直肠癌的潜在治疗靶点。

复旦大学王磊教授、桑庆研究员及上海交通大学附属国际和平妇幼保健院李文主任医师在人类卵母细胞纺锤体双极化机制方面取得进展，研究成果以“人类卵母细胞纺锤体双极化机制（Mechanisms of minor pole–mediated spindle bipolarization in human oocytes）”为题，于2024年8月23日在《科学》（Science）杂志上在线发表。

纺锤体组装是决定染色体精确分离的重要前提，是有丝分裂/减数分裂的关键事件之一。纺锤体组装过程主要包括纺锤体微管聚合以及纺锤体双极化（spindle bipolarization）。纺锤体微管聚合启动后，伴随一系列形态变化，最终形成双极状纺锤体，这一过程被称为纺锤体双极化。双极化异常会导致纺锤体组装失败、破坏有丝分裂/减数分裂、引起细胞/卵子发育异常。然而，人类卵母细胞中纺锤体双极化的过程及机制仍不清楚。

该研究通过对1800多个人类卵母细胞进行高分辨成像技术发现人类卵母细胞纺锤体微管聚合启动后，会经历一段较长时间的 “多极纺锤体”（Multipolar spindle）阶段，而后才形成双极状纺锤体。人类卵母细胞多极纺锤体状态持续时间长达7－9个小时，呈现出与有丝分裂及其他哺乳动物卵母细胞的纺锤体双极化过程截然不同的形态变化，揭示人类卵母细胞纺锤体组装的独特机制。进一步发现调控纺锤体双极化的关键蛋白HAUS6、KIF11和KIF18A在此过程中发挥重要作用。并且在临床生殖障碍性疾病患者中鉴定到编码上述关键蛋白的基因存在突变，这些突变位点会引起不同程度的纺锤体双极化异常，从而导致卵母细胞成熟障碍、受精失败及早期胚胎发育停滞。

该研究揭示了人类卵母细胞纺锤体双极化的独特病理生理机制（图），发现“多极纺锤体”是人类卵母细胞纺锤体双极化过程中必经的生理状态，明确了调控此过程的关键蛋白；揭示关键基因突变导致双极化异常引起卵子和胚胎发育障碍的病理机制。该研究为人类卵母细胞纺锤体组装过程提供了新的认识，并将为临床生殖障碍疾病的诊疗提供科学依据。

浙江大学医学院附属第二医院史鹏教授联合浙江医院刘小利主任医师团队，在小胶质细胞调控高血压交感神经功能研究方面取得进展。研究成果以“下丘脑室旁核小胶质细胞感受血流动力学紊乱并促进高血压患者交感神经激活（Microglia in the hypothalamic paraventricular nucleus sense hemodynamic disturbance and promote sympathetic excitation in hypertension）”为题，于2024年8月7日在《免疫》（Immunity）杂志上在线发表，

高血压是引起致死性心血管疾病、认知功能障碍的独立危险因素，严重威胁人类健康。高血压在发病进程中通常伴随神经炎症的发生和交感神经的异常激活，其关联性和发生机制尚不清楚。

研究团队发现高血压中下丘脑室旁核（hypothalamic paraventricular nucleus，PVN）的小胶质细胞的激活早于前交感神经元兴奋性的升高。与其他脑区相比，PVN具有高毛细管密度、较薄的血管壁和复杂的血管拓扑结构，血液流经PVN脑区时速度减慢，物质交换更为充分。核磁影像分析显示：血压升高引起PVN区的血流灌注显著增加，高血压时动脉收缩导致血流动力学紊乱，造成血细胞释放三磷酸腺苷（adenosine triphosphate，ATP），ATP升高引起小胶质细胞的趋化和激活。ATP通过嘌呤能受体（Purinergic Receptor P2Y, G Protein Coupled 12，P2Y₁₂）-CCAAT/增强子结合蛋白β（CCAAT enhancer binding protein beta，C/EBPβ）信号通路激活小胶质细胞，从而释放促炎细胞因子白介素1β（Interleukin-1 beta，IL-1β）和肿瘤坏死因子α（tumor necrosis factor-alpha，TNF-α），激活PVN中的前交感神经元，进而使血压持续升高。药理学阻断或基因特异性敲除阻断ATP-P2Y₁₂信号通路均能够减少高血压中小胶质细胞在PVN的聚集，并有效阻断模型小鼠的血压升高（图）。

该研究揭示了小胶质细胞通过ATP-P2Y₁₂-C/EBPβ信号通路在高血压中促进交感神经兴奋的机制，阻断该通路可以减少PVN中小胶质细胞的激活，从而降低血压，为高血压防治提供了潜在的靶点。

上海交通大学医学院附属瑞金医院闫小响教授、张瑞岩教授，联合同济大学附属东方医院高崚教授团队，在心力衰竭中RNA解旋酶调控机制研究方面取得进展。相关成果以“RNA解旋酶DDX5调控CamkIIδ可变剪接维持心脏功能（RNA Helicase DDX5 Maintains Cardiac Function by Regulating CamkIIδ Alternative Splicing）”为题，于2024年7月26日在《循环》（Circulation）杂志上在线发表。

心力衰竭（简称心衰）是各种心脏疾病发展的终末阶段，在目前最优化的治疗策略情况下，心衰患者的入院率、死亡率仍然居高不下。RNA结合蛋白是多种心血管疾病的调节因子，RNA解旋酶（dead-box helicase 5，DDX5）是许多RNA的主要调节因子，其在心脏病理生理中的功能尚不清楚。

研究团队在扩张型心肌病患者及小鼠主动脉缩窄（transverse aortic constriction，TAC）所致心衰模型的心脏样本中发现DDX5均显著降低。心肌细胞条件性Ddx5敲除小鼠出现心脏功能降低、心腔扩大和纤维化增加等自发性心衰的表现。心肌细胞过表达DDX5则可以显著改善TAC诱导的心功能降低及心室重构。进一步分析发现，DDX5缺失促进了钙信号调控关键蛋白钙调素依赖蛋白激酶IIδ（calmodulin dependent protein kinase 2 delta，CaMKIIδ）的pre-RNA在剪接时纳入外显子15（exon15），从而增加了异常转录本CaMKIIδA的表达水平。异常累积的CaMKIIδA可以显著促进L型电压门控钙通道（L-Type Calcium Channel，LTCC）的α亚基磷酸化，致使钙内流增加，细胞内钙超载，从而诱导心肌细胞死亡。通过腺相关病毒对转录本CaMKIIδA进行敲减则可以部分缓解Ddx5敲除小鼠的心功能障碍和心力衰竭（图）。

该研究揭示了RNA解旋酶DDX5在心肌细胞中通过调控CamkIIδ可变剪接维持细胞钙稳态的关键机制，有潜力为寻求心衰有效干预靶点提供新线索。

中山大学尹胜教授和郭剑平研究员团队在天然产物抗肝纤维化研究领域取得新进展。研究成果以“一种通过靶向载脂蛋白L2减轻肝纤维化的天然小分子（A natural small molecule alleviates liver fibrosis by targeting apolipoprotein L2）”为题，于2024年8月5日在线发表于《自然•化学生物学》（Nature Chemical Biology）杂志。

肝纤维化是多种慢性肝病（如酒精/非酒精性脂肪性肝炎、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎以及胆汁淤积等）不断进展最终导致肝脏功能障碍的一个重要病理过程，其主要特征为肝脏组织中肝星状细胞的激活和细胞外基质的过度沉积，最终将发展为肝硬化、肝癌等恶性疾病，严重威胁人类生命健康，到目前为止，尚未有针对肝纤维化的靶向药物上市。因此，开发新型抗肝纤维化药物是亟需解决的临床问题。

天然产物是药物先导骨架的宝贵来源，据统计，约有60%的小分子药物来源于天然产物及其衍生物。大戟科二萜是大戟科植物的特色次生代谢产物，其结构多样，活性广泛，具有较好的成药潜力。该研究在构建的大戟科二萜类化合物库中进行高内涵筛选，发现了具有显著活性的5/7/6/3环系惕各烷型二萜（12-deoxyphorbol 13-palmitate，DP），其体内外活性均优于临床试验药物吡非尼酮。通过光亲和探针原位钓靶及多种化学生物学手段，发现DP直接作用靶点为载脂蛋白L2（APOL2），并阐明其关键氨基酸结合位点。结合临床样本和数据库分析，发现APOL2在纤维化肝脏组织中的表达水平显著升高，且与疾病分期进展呈正相关。进一步通过体内外实验证实，过表达APOL2可诱导纤维化指标上调，而敲除APOL2可抑制肝纤维化进展。以上结果表明APOL2与肝纤维化的发生发展密切相关，可作为治疗肝纤维化的潜在新靶点。最终，通过转录组测序和免疫沉淀质谱等实验对DP抗肝纤维化机制进行了解析，发现DP靶向APOL2后可以阻断其与内质网钙离子泵SERCA2的结合，恢复SERCA2运送钙离子进入内质网的功能，缓解蛋白激酶R样内质网激酶（PERK）介导的内质网应激，抑制下游关键效应因子Split多毛增强子1（HES1）的表达，最终改善肝纤维化（图）。

该研究揭示了APOL2可作为抗肝纤维化的潜在新靶点，并为抗肝纤维化的药物研究提供了先导化合物DP。由于APOL2在多种器官纤维化或其他疾病（如肺癌）中也发挥着重要的调节作用，DP也可作为未来基于APOL2药物研究的工具化合物。

福建医科大学陈万金教授团队联合中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心熊志奇研究员与临港实验室程学文副研究员在脑钙化症治疗研究方面取得进展。研究成果以“反义寡核苷酸提高SLC20A2表达并抑制人源化小鼠脑钙化（Antisense oligonucleotides enhance SLC20A2 expression and suppress brain calcification in a humanized mouse model）”为题，于2024年8月8日发表在《神经元》（Neuron）杂志上。

脑钙化是一种成人大脑的普遍现象，在65岁以上老年人群发生率高达20%。脑钙化症是一种以基底节、小脑等脑区出现双侧对称性钙化灶沉积为特征的疾病，颅脑CT为主要检查手段，病理性的脑钙化症可能出现严重神经与精神症状，如运动障碍、言语不清、痴呆、头痛、头晕和抑郁等。其中原发性家族性脑钙化症（Primary familial brain calcification, PFBC）呈高度家族性遗传，通常在40至60岁之间发病。编码一种钠磷共转运体——III型钠磷转运蛋白2（Type-III sodium-dependent phosphate transporter 2，PiT2）的钠依赖性磷酸盐转运蛋白2（Sodium-dependent phosphate transporter 2，SLC20A2）基因杂合突变是脑钙化症的重要致病原因，其导致PiT2表达单倍体剂量不足，患者脑脊液无机磷水平显著上调和脑钙化发生。研究团队致力于脑钙化症的遗传病因和致病机制探索，于2018年鉴定出脑钙化症第一个隐性遗传致病基因肌细胞生成调节糖苷酶（Myogenesis regulating glycosidase，MYORG），发现MYORG特异表达于星形胶质细胞，揭示星形胶质细胞调控脑内磷酸根离子稳态和脑钙化发生发展的机制。但目前临床仍然缺乏干预脑钙化进展的手段。

研究团队采用全基因组测序从778个脑钙化症患者中发现6个PFBC家系携带SLC20A2基因的内含子突变，揭示SLC20A2基因内含子区域存在隐蔽外显子序列，其中包含提前终止密码子；基于上述发现构建整合人源化突变内含子序列的PFBC模型小鼠，模拟了PFBC患者的病理表型。进一步，团队筛选了靶向SLC20A2隐蔽外显子序列的反义寡核苷酸（Antisense oligonucleotides，ASO）药物，其干预SLC20A2杂合突变患者来源的人成纤维细胞可以显著上调SLC20A2的mRNA和蛋白表达；给予人源化小鼠模型脑室内ASO一次用药，可以实现持续4个月以上的SLC20A2转录本和蛋白表达修复。同时发现ASO可以降低PFBC小鼠的脑脊液无机磷水平，显著抑制脑钙化的发生与进展，并改善脑钙化周围的神经退行和神经炎症（图）。

该研究揭示了PFBC主要致病基因SLC20A2的新型可变剪接调节机制，并研发了反义寡聚核苷酸疗法，这一成果为脑钙化症干预疗法的临床应用提供了理论支持。

非酒精性脂肪性肝病(Nonalcoholic fatty liver disease, NAFLD)是我国重大肝脏疾病，成人患病率接近30%，且呈年轻化趋势。NAFLD主要表现为肝脏甘油三酯沉积，进而引起肝细胞氧化应激、内质网应激和凋亡坏死，导致肝脏损伤和炎症即非酒精性脂肪性肝炎(Nonalcoholic steatohepatitis, NASH)，促进肝纤维化、肝硬化甚至肝癌的发生。NAFLD严重危害国人身心健康，然而，肝脏甘油三酯沉积的原因和机制仍不清楚。

研究团队通过分析NAFLD动物模型的基因表达谱发现去泛素化酶RPN11（Regulatory particle non-ATPase 11）的表达显著上调，并且与脂肪酸含量密切相关。进一步利用肝脏特异性基因敲除小鼠和分子生物学实验发现，RPN11通过增加RNA甲基化转移酶METTL3（Methyltransferase 3）的蛋白稳定性和含量，促进酰基辅酶A合成酶短链家族成员3（Acyl-CoA synthetase short chain family member 3，ACSS3）的表达，进而诱导脂肪酸合成酶（Fatty acid synthase，FASN）的表达，最终促进脂质合成和甘油三酯沉积，导致NAFLD/NASH发生发展。在此基础上，研究团队通过动物模型和人原代肝细胞2D及3D球体培养，发现RPN11抑制剂Capzimin能有效改善甘油三酯沉积和炎症损伤及纤维化，同时缓解NAFLD/NASH相关的高血糖、高血脂和胰岛素抵抗（图）。

该研究发现去泛素化酶RPN11和组蛋白丙酰化修饰可作为肝脏甘油三酯代谢的新型调控因子，在NAFLD/NASH进程中发挥重要作用，并且有潜力为临床NAFLD/NASH治疗药物的开发提供理论支持。

脓毒症是机体对感染反应失调所致危及生命的器官功能障碍，因其引发的急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS），导致高死亡率，对人类健康造成了巨大的疾病负担。虽然“肠-肺轴”在急性肺损伤中的作用被报道，但肠道免疫细胞是否能直接迁移到肺部依然不清楚。

该研究通过对脓毒症小鼠肺组织行蛋白组学测序，发现了白介素17（IL-17）信号通路在脓毒症急性期肺部免疫失衡中起重要作用；随后采用小肠单细胞测序结合荧光小鼠光转换追踪免疫细胞技术，发现了脓毒症小鼠小肠的IL-7Rhi CD8lo Ly6Clo记忆性γδ T17细胞是肺部IL-17A的主要细胞来源，并成为脓毒症后肺部过度炎症反应和肺损伤的关键因素。进一步研究发现，脓毒症小鼠肺Wnt/β-catenin信号通路通过激活淋巴增强结合因子1（Lef1），增强肺泡巨噬细胞中趋化因子CCL1的表达，进一步介导记忆性γδ T17细胞从小肠迁移到肺部聚集并释放促炎细胞因子IL-17A，导致肺组织炎症和损伤；右旋氯胺酮（S-KT）可通过抑制肺部Wnt/β-catenin信号通路，从而抑制小肠γ δ T17细胞向肺内迁移，减轻脓毒症所致的急性肺损伤（图）。

该研究揭示了肠道来源的记忆性γδ T17细胞通过“肠-肺轴”迁移至肺部的机制，为脓毒症急性肺损伤的免疫治疗提供了新的科学依据。

目前全球超过10%的人口感染了新型冠状病毒，该病毒感染不仅损害呼吸系统，同时危害包括大脑在内的其他器官，影响患者远期认知功能，然而新型冠状病毒感染后认知功能的长期变化轨迹仍不明确。

研究团队对2020年2月10日-2020年4月10日在武汉三所医院（火神山医院、同济泰康医院和中部战区总医院）SARS-CoV-2原始毒株单次感染出院的60岁以上幸存者及其未感染配偶进行长期随访，其中1245名COVID-19幸存者及358名未感染者完成了2.5年随访。结果发现在感染后2.5年的认知变化轨迹方面，非重症感染者和未感染者的认知功能下降缓慢，且二者变化轨迹相似；而重症感染者在出院后一年内认知功能迅速下降，此后认知下降速度减缓，其中8%的重症感染者在出院1年后认知损害出现改善。进一步分析发现重症感染、感染后6个月时出现的认知损害、高血压病是新型冠状病毒感染后远期认知障碍的危险因素（图）。

该研究揭示了SARS-CoV-2原始毒株单次感染后最长时间的认知功能变化轨迹，为认识新冠感染对机体功能的影响提供了新的知识。

遗传因素在DCM病因中起重要作用，然而，对DCM遗传因素的了解仍不完整，目前仍存在众多家族性DCM患者不能被已知致病基因所解释。

本研究通过全外显子测序在一个有8名DCM患者的波多黎各家系中发现C10orf71（Chromosome 10 Open Reading Frame 71）移码变异与DCM表型连锁相关。随后在另外492例散发病例中发现了四种C10orf71的功能缺失性变异。结构分析发现，C10orf71是在心肌细胞中特异性表达的天然无序蛋白，C10orf71敲除小鼠在胚胎发育过程中心脏形态发生异常，小鼠成年后出现心脏收缩功能障碍，心肌收缩相关基因的表达和剪接发生改变。C10orf71敲除小鼠心肌细胞、携带C10orf71功能缺失突变的人诱导多能干细胞来源的心肌细胞和心脏类器官也表现出收缩功能缺陷。心肌肌球蛋白激活剂美卡奥美坎替（omecamtiv mecarbil）可以有效改善C10orf71敲除小鼠的心脏收缩功能（图）。

本研究通过遗传学研究证实C10orf71是DCM致病基因，是治疗DCM潜在靶点。

Aβ分期与血浆生物标志物的关联分析流程示意图

首都医科大学宣武医院韩璎教授团队联合上海大学蒋皆恢教授团队在阿尔茨海默病（Alzheimer's disease, AD）疾病早期预警研究方面取得进展。研究成果以“AD疾病谱中血浆标记物与脑Aβ沉积相关性：来自SILCODE队列的证据（Correlations between plasma markers and brain Aβ deposition during AD continuum: evidence from SILCODE）”为题，于2024年7月10日在《阿尔茨海默病与痴呆》（Alzheimers & Dementia）杂志上在线发表。

AD是常见慢性神经退行性疾病，是严重危害我国老年人群健康主要疾病之一。当前抗AD药物仍不能从根本上阻止疾病的发生发展，因此AD的早期诊断和早期治疗至关重要。既往研究发现AD相关血浆标志物与Aβ沉积有关，然而这种关联在不同Aβ病理阶段的变化尚不清楚。

研究团队通过对血浆生物标志物、感兴趣区域（Regions of Interest, ROI）的体素/标准摄取比值（Standardized Uptake Value Ratio, SUVR）和临床量表信息进行相关性分析，发现血浆磷酸化tau蛋白181（Phosphorylated tau protein at threonine 181, p-tau181）和胶原纤维酸性蛋白（Glial Fibrillary Acidic Protein, GFAP）在AD早期，尤其是在主观认知下降（Subjective Cognitive Decline, SCD）阶段p-tau181和GFAP显著下降，具有较好的早期预警价值。进一步分析发现p-tau181和GFAP在AD早期阶段对Aβ沉积具有促进作用，尤其是在女性SCD患者中。中介效应分析表明，p-tau181和GFAP在认知功能下降方面发挥关键作用，通过调节p-tau181和GFAP水平，可能有助于减缓或阻止AD病理进展，改善患者认知功能（图）。

该研究发现了AD早期预警标志物，揭示了AD患者认知功能下降中介因素，为AD早期诊断和个体化治疗提供了新思路。

华中科技大学高庆蕾教授、方勇教授和马丁教授团队联合美国M.D. Anderson癌症中心梁晗教授团队在卵巢癌免疫治疗方面取得进展，研究结果以“卵巢癌新辅助PARPi或化疗揭示eTreg细胞为HRD肿瘤新靶点（Neoadjuvant PARPi or Chemotherapy in Ovarian Cancer Informs Targeting Effector Treg Cells for Homologous-Recombination-Deficient Tumors）”为题，于2024年7月5日在《细胞》（Cell）杂志上在线发表

卵巢癌是女性生殖系统最常见的恶性肿瘤之一，其中高级别浆液性卵巢癌（High-grade serous ovarian cancer, HGSOC）占比最高（占比70%）、恶性程度也最高。目前标准的治疗方案仍为铂类药物为主的新辅助化疗，虽然患者早期响应率较高，但容易发生耐药，五年生存率仅30%。同源重组修复缺陷（Homologous recombination deficiency, HRD）在卵巢癌中存在较为普遍，与肿瘤细胞对PARP抑制剂（PARPi）的敏感性增加有关。然而，HRD及其相关治疗对肿瘤微环境（Tumor microenvironment, TME）的影响尚不明确。

基于一项前瞻性临床试验（NANT, NCT04507841），该团队利用单细胞基因表达和T细胞受体分析发现：HGSOC中效应调节性T细胞（effector regulatory T cells, eTregs）是HRD和新辅助疗法的关键响应者，并与其他肿瘤反应性T细胞，特别是终末耗竭型CD8⁺ T细胞（Tex）共同存在。TME中的干扰素信号参与上调癌细胞表面MHC II类分子和其他共抑制分子，进而驱动Treg和Tex的命运。在HRD-HGSOC小鼠模型中，无论是否使用PARP抑制剂，eTregs的耗竭都能显著抑制肿瘤生长，且未观察到明显的毒性，这突出了针对eTregs的治疗策略在HGSOC和其他HRD相关肿瘤中的潜力。进一步研究发现应用CCR8单抗或CD25单抗靶向清除eTreg并联合尼拉帕利治疗HRD类型HGSOC，可取得更加显著抑瘤效果（图）。

该研究从临床问题出发，解析了PARP抑制剂和含铂类化疗药物重塑HRD-HGSOC免疫微环境的机制，并发现HRD肿瘤的免疫治疗新靶点eTreg，为HRD肿瘤免疫治疗提供了新思路。

中国医学科学院血液学研究所王建伟教授团队联合北京大学生命科学学院伊成器教授团队在造血干细胞衰老机制研究方面取得进展。相关成果以“衰老相关的非经典TRMT6-TRMT61A 信号传导损伤造血干细胞（Age-related non-canonical TRMT6-TRMT61A signalling impairs hematopoietic stem cells）”为题，于2024年2月在《自然·衰老》（Nature Aging）杂志上发表。

造血干细胞（Aged hematopoietic stem cells，HSCs)的衰老会导致血液系统功能的退行性改变。随着年龄的增长，HSCs逐渐出现功能性退化，同时呈现髓系分化倾向，这是导致免疫系统机能衰退以及骨髓肿瘤风险增加的重要因素之一。然而，HSCs衰老的分子机制尚不清楚。因此，针对HSCs衰老的分子生物学机制进行深入系统的研究，并据此探索有效的干预治疗手段，对于延缓机体衰老至关重要。

研究团队揭示了RNA甲基转移酶TRMT6-TRMT61A 是HSCs衰老的驱动因素。在HSCs衰老过程中，TRMT6-TRMT61A复合物的增加促进血管生长素（angiogenin，ANG）剪切tRNA，导致特定的RNA片段（3’-tiRNA-Leu-CAG）的生成增多，从而激活受体相互作用蛋白激酶1-受体相互作用蛋白激酶3-混合谱系激酶结构域样蛋白（RIPK1-RIPK3-MLKL）介导的程序性坏死（Necroptosis）通路，最终导致HSCs衰老。此外，通过靶向干预程序性坏死信号通路，可以改善TRMT6-TRMT61A复合体过表达导致的HSCs功能衰退。

该研究揭示了HSCs衰老的机制，发现了程序性坏死这一潜在的靶标，这一成果将为开发延缓血液系统衰老的药物提供理论参考。

浙江大学医学院附属第一医院黄河教授、胡永仙教授团队联合浙江大学良渚实验室王东睿教授团队，复旦大学生命科学学院遗传研究所张鸿声教授团队在CAR-T细胞治疗难治复发恶性血液病方面取得进展。研究成果以“无需GVHD预防的CD7 CAR-T细胞序贯异基因造血干细胞移植体系（Sequential CD7 CAR-T Therapy and Allo-HSCT without GVHD-prophylaxis Drugs）”为题，于2024年4月25日发表在《新英格兰医学杂志》 （The New England Journal of Medicine）上。

嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（Chimeric Antigen Receptor T-Cell Immunotherapy，CAR-T）对难治恶性血液病患者具有显著疗效，但仍有部分患者面临复发。桥接异基因造血干细胞移植（hematopoietic stem-cell transplantation，HSCT）有望提高难治恶性血液病的治疗效果和减少复发，然而既往的移植方案需要进行清髓性预处理化疗和移植物抗宿主病（graft-versus-host disease，GVHD）预防，所使用的化疗及免疫抑制药物具有较大副作用，也会清除体内的CAR-T细胞影响其抗肿瘤效果。如何合理设计CAR-T与HSCT结合的临床方案，在造血干细胞成功植入基础上保留CAR-T细胞功能并控制GVHD，是提高难治复发恶性血液病疗效所面临的关键问题。

针对复发或难治性CD7阳性白血病或淋巴瘤患者的治疗，研究团队设计了“一体化”（all-in-one）方案，即CD7 CAR-T与HSCT序贯治疗，无需既往的清髓性预处理和GVHD预防药物。在接受CAR- T细胞治疗后，所有10名患者均达到完全缓解状态。在随后的半相合HSCT过程中，8名患者实现了完全供体嵌合，1名患者出现自体造血，1名患者在第13天因感染性休克和脑炎死亡。3名患者出现了HSCT相关2级急性GVHD。在CAR-T治疗后中位随访时间为15.1个月时，6名患者处于微小残留病灶（MRD）阴性完全缓解状态。患者1年总体生存率为68%，1年无病生存率为54%。

该研究发现无需GVHD预防的CD7 CAR-T细胞序贯异基因造血干细胞的移植方案安全有效，为难治复发恶性血液病的治疗提供了一种可行的方案。

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