来源:《中国中药杂志》2024,49(12)
试论按古代经典名方目录管理的
中药复方制剂的基准样品研究
赵晓霞,阳长明通信作者,韩炜,曲建博,
顾宇凡,关宏峰,赵巍,孙昱
(国家药品监督管理局 药品审评中心药品监管科学全国重点实验室)
《中华人民共和国中医药法》中明确经典名方是指至今仍广泛应用､疗效确切､具有明显特色与优势的古代中医典籍所记载的方剂｡从2017年7月1日《中华人民共和国中医药法》实施至今,先后经历了《药品管理法》《药品注册管理办法》的修订以及《中药注册管理专门规定》的发布实施,国家药品监督管理局､国家中医药管理局围绕经典名方的研发陆续出台了相关配套文件和技术指导原则｡2018年4月16日国家中医药管理局发布《古代经典名方目录(第一批)》,公布了第一批100首古代经典名方目录;2018年6月1日国家药品监督管理局发布《古代经典名方中药复方制剂简化注册审批管理规定》(2018年第27号,以下简称《简化管理规定》),首次提出经典名方中药复方制剂的注册申报程序和技术要求;2020年9月27日国家药品监督管理局发布的《中药注册分类和申报资料要求》(2020年第68号)对中药注册分类重新进行了划分,按古代经典名方目录管理的中药复方制剂属于中药注册分类3.1类(以下简称“中药3.1类”),并明确中药3.1类完成研究资料后可一次性提出上市许可申请;2020年11月10日,国家中医药管理局､国家药品监督管理局发布《古代经典名方关键信息考证原则》和《古代经典名方关键信息表(7首方剂)》｡2021年8月27日国家药品监督管理局药品审评中心发布了《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则(试行)》(以下简称《指导原则》),明确了中药3.1类研发的技术要求｡
《指导原则》首次提出了“基准样品”的概念,这是药审中心在思考和回答如何将古代经典名方转化为现代应用的中成药制剂时,通过中药监管科学研究,凝聚业界智慧,形成《指导原则》共识过程中逐步研究提炼出来的,对于中药3.1类的研发具有重要的意义｡
《中共中央国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》中指出“加快构建中医药理论､人用经验和临床试验相结合的中药注册审评证据体系”｡从《中华人民共和国中医药法》有关经典名方的相关规定可知,与既往的中药新药研究参照化学药物的研发路径和模式不同,鉴于中药3.1类在临床实践中长期应用,在中医理论指导下应用的有效性､安全性已经过充分的临床实践验证,并已经业界公认,因此完成药学及非临床安全性研究后可直接提出上市许可申请｡
中药3.1类注册分类设定的目的是为促进古代经典名方向中药新药的转化,该类制剂的研发,首先需要制定目录,明确研究范围;然后是通过研究确定制剂的生产工艺和工艺参数保证制剂与经典名方临床应用时的药用物质质量一致,并应通过药材､饮片和制备工艺控制保证制剂质量批间稳定｡
《中华人民共和国中医药法》明确古代经典名方“具体目录由国务院中医药主管部门会同药品监督管理部门制定”｡到目前为止国家中医药管理局发布了2批共计324首方剂目录,其中包括7首儿科目录,124首藏族､蒙古族､维吾尔族､傣族方剂目录｡但经典名方目录中仅包含了出处､处方､制法及用法､剂型的信息,因此国家中医药管理局､国家药品监督管理局发布《古代经典名方关键信息考证原则》,明确应在“遵古”的基础上充分考虑当前临床和生产实际,从传承和发展的角度去认识经典名方中药物的基原､炮制､剂量､煎煮法､功效等关键共性问题,为经典名方的开发提供依据｡现已发布了其中64首方剂的关键信息｡关键信息中明确了各方剂的现代对应情况,包括药味名称､基原及药用部位､炮制规格､折算剂量､用法用量和功能主治,并通过备注对尚有争议的问题提出了建议｡
然而关键信息是针对个体化用药的,如何将其转化为符合药品要求的､适应商业规模化生产的药品,是中药3.1类面临的巨大挑战,也是经典名方向中药新药转化最为关键的环节｡
《简化管理规定》中说明经典名方在我国有着悠久､丰富的人用历史,但由于药材不稳定及成分复杂,其质量的批间一致性易受到影响,不利于疗效的稳健发挥｡为此引入了物质基准的管理要求,以其作为质量控制的基准｡并将“经典名方物质基准”定义为“以古代医籍中记载的古代经典名方制备方法为依据制备而得的中药药用物质的标准,除成型工艺外,其余制备方法应当与古代医籍记载基本一致”｡
随着对相关工作的进一步明确,通过多方讨论《指导原则》提出了基准样品的概念,并明确“应根据国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载内容研究制备基准样品”｡基准样品研究的目的是以其为切入点,桥接古代经典名方和中药3.1类制剂｡中药3.1类的研发和审评逻辑是基于其长期临床应用安全有效,通过基准样品还原临床使用的､承载了古代经典名方的物质基础和安全有效性的“一碗汤”,再以“制剂与基准样品质量基本一致”作为制剂研究的要求,实现符合药品要求的商业规模生产,以满足临床对于古代经典名方转化成中成药的现代应用需求｡
《指导原则》要求在古籍记载和关键信息的基础上,研究制备基准样品;然后通过系统的质量研究,选用合理的指标整体表征基准样品的质量;再通过多批基准样品的质量研究确定质量控制指标和范围,作为中药3.1类制剂的质量目标,用以研究确定商业规模制剂的工艺条件和工艺参数｡
3.1按照国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载,研究制备基准样品
基准样品的制备应首先保证与公布的“关键信息”一致｡对于中药3.1类的研发,国家中医药管理局在“关键信息”中已明确的内容,可以认为是中医药专家在文献考证的基础上达成的专家共识,研究者可以直接引用,无需提供文献考证相关资料｡
3.2药材质量研究
药材是中药制剂研发和生产的原料,其质量是影响中药制剂安全性､有效性和质量可控的关键因素｡关于中药新药所用药材的要求,《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》中有详细的论述,内容包括基原和药用部位､产地､采收､产地加工和质量控制等,也是经典名方复方制剂研发中所用药材选择和评价的重要依据｡对于基准样品研究用的药材,重点应关注以下几个方面｡
3.2.1基原与药用部位
《指导原则》明确“药材基原与药用部位应与国家发布的古代经典名方关键信息内容一致,若为多基原的药材一般应固定一种基原”｡若确需使用多个基原的,应提供充分的依据,并固定使用比例,保证制剂质量稳定｡
3.2.2产地
传统中医药理论通过丰富的临床实践,观察总结出产地是影响药材质量的重要因素之一,不同地域由于气候､土壤等条件不同,药材质量存在差异,固定产地是保证药材质量相对稳定的重要措施｡
研究中可通过文献调研､产地考察等方法,了解药材的道地产区､主产区､核心分布区及适生区等情况,综合考虑药材的生长习性､临床用药经验和传统习惯､资源评估状况及种植养殖条件等合理选择药材产地｡也可以采取适宜的分析手段,通过研究了解不同产地药材的质量差异情况,综合评估选择｡如李晓芳等对甘草指纹图谱研究同时采用化学计量学的方法,通过聚类分析､主成分分析等,探讨不同化学成分与产地之间的关联性,为药材质量评价提供数据依据｡
一般应针对不少于3个产地总计不少于15批次药材的质量进行研究分析,确定药材产地､生长年限､采收期､加工及质量要求等信息｡鼓励使用符合中药材生产质量管理规范要求的药材,通过规范药材种植过程和农业投入品的使用,保证药材质量和来源可追溯,进而控制药品质量的稳定均一｡在保证质量稳定的前提下,药材可以选择多个产地｡
3.2.3药材质量控制
《指导原则》明确,应从药材基原､产地､种植养殖､生长年限､采收加工､饮片炮制及包装贮藏等多个方面加强药材和饮片的质量控制,从源头保障制剂的质量｡《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》中提出,“中药新药用药材的质量标准应根据制剂质量控制需要进行研究完善”｡药材的质量标准应根据质量分析和相关性研究结果,充分考虑传统的鉴别手段,结合现代物理､化学､药理毒理研究报道的情况,从性状､色泽､气味､化学成分､生物活性､外源性污染物等方面进行整体质量评价,并采取有效措施保证药材质量相对稳定｡
基准样品研究用药材应参照《中药新药用药材质量控制研究技术指导原则(试行)》相关要求,通过研究药材-饮片基准样品量质传递规律,探讨处方中各药味对基准样品质量控制的影响,制定合适的质量控制指标和控制范围,从而降低基准样品质量波动｡
3.3饮片质量研究
中药制剂直接投料的处方药味是饮片,从药材到饮片的炮制过程,是体现中药药性理论的关键环节｡不同炮制方法､工艺的饮片药性可能存在较大的差异｡《指导原则》要求加强饮片的质量控制,从源头保障制剂的质量｡饮片的炮制规格应与国家发布的古代经典名方关键信息一致｡
饮片炮制工艺需明确炮制方法和详细的工艺参数,如有辅料,还应明确辅料执行标准､种类､用量等,保证以确定的炮制工艺可以持续稳定生产出符合要求的饮片｡有国家标准或地方炮制规范的,应该按照相关规定炮制,研究确定具体的工艺参数｡尚无饮片标准的,应根据古籍文献记载参考《中国药典》炮制通则研究建立饮片的标准,具体的研究和质量控制要求可参考《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)》｡
《指导原则》明确,应根据质量分析和相关性研究结果,制定完善饮片质量标准｡作为直接投料的原料,饮片质量直接影响基准样品的质量,因此饮片的质量标准除应体现饮片本身的质量控制要求外,对于基准样品中研究确定的质量控制指标均应在相应饮片标准中予以体现,并根据其量质传递规律明确饮片的质量控制要求｡
3.4基准样品制备
《指导原则》明确“应根据国家发布的古代经典名方关键信息及古籍记载内容研究制备基准样品”｡
基准样品原则上应与关键信息保持一致｡如开心散,关键信息中明确为“粉碎成细粉”,则其基准样品应为细粉｡若关键信息中服用方式为煎剂或煮散,根据《指导原则》基准样品可制备为煎液､浓缩浸膏或干燥品,具体采用何种形式应根据煎液所含药用物质的性质经研究确定｡若基准样品与古代医籍记载的服用药物形式有差异时,则需要考虑药用物质是否发生了变化,并对可能的变化进行评估｡
关键信息中制备工艺及参数明确的,基准样品的制备工艺参数应与关键信息一致;制备工艺参数不明确的,应参考相关法规和技术要求研究明确｡在已发布关键信息的64首方剂中,除2个丸剂(消乳丸､苏葶丸)和3个散剂(开心散､清宁散､槐花散)外,其余59首均为煎剂或煮散,其中苓桂术甘汤､温经汤､枇杷清肺饮等方剂明确了制得煎剂量,但均表述为“加水(或黄酒)……mL,煮取(或煎至)……mL”,其中关于煎煮方式､煎煮时间等并无明确表述,进行基准样品制备时,仍需进一步研究考察煎药器具､煎药时间､火候大小以及如何调控等,以固定各项工艺参数,从而有效控制制备过程中各因素对煎剂质量的影响｡若国家发布的古代经典名方关键信息或古籍记载内容中未明确煎煮次数和煎剂得量,仅表述为“水煎服”,则可参照《医疗机构中药煎药室管理规范》并结合品种具体研究情况,合理确定制备工艺及其参数｡
按照研究确定的工艺制备不少于15批基准样品用于质量研究｡由于处方所含各药味量一般不大,研究制备基准样品时,应关注饮片取样的代表性,避免由于饮片取样不均匀导致基准样品质量波动｡
3.5基准样品的质量研究
基准样品是桥接方剂临床应用实际情况与中药3.1类制剂开发的桥梁,制剂工艺研究的目标即是保证制剂与基准样品质量基本一致,因此有学者指出经典名方制剂成功研发的关键在于如何突破中药经典名方物质基准的质量控制技术及全面､准确阐明药材-饮片-物质基准的量质传递规律,建立以关键质量属性辨识和量质传递为核心的制剂过程质量控制体系,是高品质经典名方的研发核心｡
3.5.1研究选择质量控制指标
中药成分众多而复杂,化学药品的研发与质量控制模式难以适用于整体药用的中药制剂的开发,《中药注册管理专门规定》明确中药注册标准的研究､制定应当根据产品特点建立反映中药整体质量的控制指标,尽可能反映产品的质量状况｡
《指导原则》要求:应开展基准样品的质量研究,采用专属性鉴别､干膏率､浸出物/总固体､多指标成分的含量､指纹/特征图谱等进行整体质量评价,表征其质量｡质量控制指标的选择和方法建立可以参照《中药新药质量研究技术指导原则(试行)》和《中药新药质量标准研究技术指导原则(试行)》,同时应符合《中国药典》相关规定｡
对于具体的品种,需要在深入研究的基础上选择评价指标｡目前经典名方复方制剂研发相关的文章中对基准样品物质基础的探索涵盖诸多方面,较常用的是直接以基准样品中所含化学成分为研究对象的,如采用色谱质谱联用等技术,对经典名方中的化学成分进行系统分析,为后续质量控制以及药效物质基础的深入研究提供实验依据;还有通过整合文献､化学研究､网络药理学或血清药物化学等手段辨识基准样品的关键质量属性的;另有通过运用中药血清药物化学研究方法,研究吸收入血成分辨识基准样品关键质量属性的;也有通过对各关键质量属性进行综合赋值,整体评价基准样品的关键质量属性的｡文献研究报道中确定的质量控制指标多以浸膏得率､指纹图谱和多成分的含量测定为主｡不同的组方在满足基本要求的前提下,可根据所含药味以及现代研究的情况研究符合自身特点的质量控制方法｡
3.5.2研究明确质量控制范围要求
《指导原则》要求对基准样品的质量研究结果进行分析,确定各指标的合理范围,如干膏率的波动范围一般不超过均值的±10%,指标成分的含量波动范围一般不超过均值的±30%｡针对离散程度较大的,分析原因并采取针对性措施,控制其波动范围,研究制定基准样品的质量标准｡
药材､饮片､基准样品的研究不是各自独立的工作,基准样品质量稳定的前提是处方所用药材及饮片的质量均一､稳定｡因此应根据质量研究情况分析各药味对基准样品检测指标的影响,探讨质量控制指标在药材､饮片和基准样品之间的量质传递规律,从而采取针对性措施控制基准样品的质量波动,为后续制剂全过程质量控制提供依据｡
首先,古代经典名方是中医药在长期临床实践中凝练的精华,促进古代经典名方向中药新药转化是中药传承创新发展的重要组成部分｡按照《中药注册分类和申报资料要求》,古代经典名方转化为中药复方新药制剂除按照中药3.1类研发外,也可以采取其他注册类别和研发路径,如1.1类创新药｡
长期以来中药新药通常参照化学药物研发途径和研发模式,通过前期的药学研究和非临床安全性评价,在获得临床试验许可后,进行临床药理学研究､探索性临床试验和确证性临床试验,是基于药学研究､非临床研究和临床试验研究所获得的研究结果和试验数据来支持药品安全､有效､质量可控,从而获得批准上市,研究者对此比较了解和熟悉｡中药3.1类的研发是在中医药理论､人用经验和临床试验相结合的注册审评证据体系下的新的注册分类,该类制剂的申报是以其公认的有效性､安全性为依据的,不需提供药效学研究资料,也不必再开展临床试验,因此该类制剂应根据其特有的研发思路,按照《指导原则》要求开展相关研发工作｡
其次,基准样品的研究制备应符合中药制剂从药材､饮片到制剂制备的全过程质量控制要求,保证基准样品质量稳定和可评价,故本文用较大的篇幅讨论了药材､饮片的质量控制要求｡在基准样品研究中,涉及到药材､饮片的研究可参考《中药新药用药材研究技术指导原则(试行)》《中药新药用饮片炮制研究技术指导原则(试行)》｡基准样品的研究制备,应选择符合拟定要求的药材进行质量分析,研究确定影响药材质量的关键因素;以符合研究确定质量要求的药材进饮片炮制研究,明确饮片炮制工艺,保证饮片质量稳定可控;采用符合要求的饮片进行基准样品研究｡饮片炮制过程和基准样品制备过程中,应选择合适的指标(如干膏得率､指标成分转移率､指纹图谱相似度等)对工艺参数进行优选,保证工艺过程的稳定,从而控制基准样品质量波动｡
再次,按照中药3.1类的研发和审评逻辑,基准样品需要按照长期临床应用的“一碗汤”来制备,再以基准样品为质量目标确定制剂的生产工艺｡所确定的生产工艺如以某一成分的转移率计算,可能存在转移率不高的情况,这就存在在相应技术要求和条件下如何理解和认识的问题｡因经典名方已经过多年的临床实践应用,该类制剂的申报是以其公认的有效性安全性为依据的,不需再开展临床试验,故中药3.1类与创新药物的研发思路和逻辑有很大差别｡基准样品的研究是为还原经典名方临床应用时的药用物质,以承载经典名方的有效性和安全性;制剂研究中应以制剂的质量与基准样品质量基本一致为目标,研究确定商业规模的制剂生产工艺,以保证中药3.1类制剂能传承经典名方的有效性和安全性｡《中药注册管理专门规定》明确“中药新药研制应当注重体现中医药原创思维及整体观”,中药3.1类的研发应考虑长期临床用药的安全有效性,如果以某一药味某个成分的提取完全与否来评价,则难以反映长期临床应用的实际情况,更难以在不开展安全有效性验证的情况下对其安全有效性做出评价｡
最后,虽然在前期广泛研讨的基础上凝聚多方共识形成了《指导原则》,但在中药3.1类实际研发过程中仍可能遇到需要进一步研究的问题,尚需业界共同研究探讨,研究者在3.1类制剂选题立项时,也有必要进行深入的研究论证｡
为加快中药3.1类的研发和申报,2023年11月22日国家药品监督管理局药品审评中心发布《关于加快古代经典名方中药复方制剂沟通交流和申报的有关措施》,通过加强沟通交流､申报资料阶段性递交等举措,促进3.1类研发上市,满足患者临床用药需求｡建议研究者有效运用沟通交流机制,对研究中出现的问题及时开展沟通交流,以规避后续研发风险｡
版权声明：本文来源于《中国中药杂志》2024,49(12)。中药大品种联盟（BBTCML）编校发布。编辑：远志。转载请标注作者及出处。本公众号文章、图片、视频版权归原作者所有，仅供学习参考，如有侵犯版权请联系中药大品种联盟秘书处，我们将及时回复。
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