晶型专利的有效性一直是制药企业关注的焦点。近日，痛风新药多替诺雷（Dotinurad）的晶型专利CN201880027057.7被国家知识产权局宣告专利权全部无效，无效宣告请求人为杭州中美华东制药有限公司，这也是针对该专利的首次无效挑战。
来源：国家知识产权局
多替诺雷是一款小分子尿酸盐阴离子转运体1（URAT1）抑制剂，主要用于治疗高尿酸血症和痛风，商品名优乐思。该药品最初由富士药品（FUJI YAKUHIN）研发，卫材于2020年与富士药品达成许可协议，获得该产品在中国的独家开发和销售权。多替诺雷最早于2020年1月23日在日本上市，2024年1月在中国提交了5.1类上市申请，目前在审评审批中。
痛风是由单钠尿酸盐沉积在关节所致的晶体相关性关节病，除了在急性发作期产生剧烈疼痛，对关节造成损害，还会伴发肾脏病变及其他代谢综合征的表现，如高脂血症、高血压、糖尿病和冠心病等。过高的血尿酸水平（即高尿酸血症）是发生痛风的重要危险因素。
黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI），通过抑制黄嘌呤氧化酶来减少尿酸的产生，从而降低血尿酸水平，药物包括别嘌醇、非布司他和托匹司他，但该类药物疗效欠佳，且存在安全性问题。
尿酸盐转运蛋白1（URAT1）抑制剂，促进尿酸排泄的药物，主要通过抑制URAT1的活性减少尿酸盐的重吸收，从而促进尿酸排泄，降低血尿酸水平。药物包括丙磺舒、苯溴马隆、多替诺雷。但URAT1抑制剂的副作用较大，丙磺舒可能增加肾结石和其他肾脏疾病的风险；苯溴马隆有较严重的肝脏毒性作用；雷西纳德在欧美获批上市，但由于肾脏毒性该产品已撤市。
尿酸氧化酶类，主要是催化尿酸氧化为分子量更小、水溶性更高、更易溶解的尿囊素，从而降低血尿酸水平。药物包括普瑞凯希和拉布立酶。但由于尿酸氧化酶属于重组蛋白分子，用药后有产生抗体的风险，导致疗效降低。
不过，尽管以往的URAT1抑制剂存在明显不足，但URAT1介导尿酸盐的大部分重吸收，理论上抑制它就能增加尿酸的排出量，从而降低血尿酸、减少痛风患病风险。因此，该靶点仍具有重要研究价值，而开发的重点就在于提高其安全性，降低副作用。
目前国内布局该靶点的在研新药有：璎黎药业的YL-90148、恒瑞医药的Ruzinurad、一品红药业和瑞安博医药的AR 882、先声药业引进的Epaminurad、海创药业的HP501、江苏新元素的ABP-671等二十余款，其中进展较快的是璎黎药业和恒瑞医药的产品，已进入临床3期阶段。可见市场对该靶点的热情不小。
值得一提的是，多替诺雷此前在日本开展的一项3期临床研究结果显示，4 mg多替诺雷治疗伴或不伴痛风的高尿酸血症患者，58周血尿酸水平≤6mg的患者比例为100%，长期使用对肾功能无明显影响，对肝功能无临床相关影响。
据平安证券研究报告，国内高尿酸血症和痛风患者群体数量上亿级别，市场规模中长期有望达百亿元体量。我国高尿酸血症总体患病率为13.3%，患病群体数达1.77亿人；痛风总体发病率为1.1%，每年新发患病人数约1466万，存量痛风患者人数超过8000万人。从市场规模来看，2021-2022年受集采及疫情影响，国内痛风药物规模有所下滑，2023年预计达20亿元左右。从中长期看国内痛风患者群体千万级别，未来随着在研新药获批上市及医生患者教育推广工作强化，药物渗透率有望逐步提升，预计远期国内市场规模百亿元体量。
多替诺雷晶型专利被挑战成功了，但经智慧芽全球专利数据库查询，该药的核心化合物专利仍保持有效，2030年9月29日到期。不过对于药企来说，提前布局的时机或已到来。
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信息来源：原创 秋词 药闻天下
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