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近年来，随着经济的下行和工作压力的陡增，人们的的工作、生活方式发生巨变，很多人的生物钟被打乱。这种昼夜节律的紊乱可能导致肥胖和代谢综合征的增加。然而，与昼夜节律相关的信号具体是如何在不同组织之间被同步或非同步地传递仍然未知。针对这一问题，美国宾夕法尼亚大学的研究团队在《Science》期刊上发表了一项题为“Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake”的研究。他们探讨了肝脏与大脑之间的关键昼夜节律信号传递机制。通过对小鼠的实验，研究人员发现肝脏中的生物钟功能障碍如何通过肝脏迷走神经影响食物摄入节律，进而导致饮食行为的改变。研究显示，通过切断肝脏迷走神经连接，能够有效地纠正这些节律紊乱，提示潜在的代谢控制和肥胖治疗策略。这项研究不仅深化了我们对生物节律调控的理解，还为解决与昼夜节律失调相关的代谢疾病提供了新思路。在哺乳动物中，进食和代谢的调控依赖于多种组织中的调节机制和昼夜节律。在正常情况下，肝脏和大脑之间的信号传递保持同步，对于机体的代谢平衡至关重要。然而，像轮班工作或时差调整等情况会导致昼夜节律失调，对代谢健康造成负面影响。研究通过在小鼠中进行肝细胞某些基因的单独删除，模拟了内部昼夜节律的失调状态，并发现这样会通过肝脏迷走神经信号传递至大脑，造成进食模式的改变。切断肝脏迷走神经连接后，这种失调及其带来的进食模式改变得以纠正。此外，摄入高脂饮食也会打乱肝脏节律，通过切断迷走神经，可以限制体重增加。
这项研究揭示了肝脏和大脑之间的昼夜信号传递对于饮食行为和代谢健康的关键作用。调整这种信号传导有可能成为改善代谢控制和预防肥胖的策略。
研究人员通过病毒载体在小鼠肝细胞中删除了REV-ERB基因，创造了肝细胞特异性冻结敲除模型（HepDKO），以此诱导内源性昼夜节律失调。此外，通过手术切断小鼠的肝脏迷走神经，研究了其对进食模式和体重的影响。
图1：通过肝细胞中REV-ERB缺失（HepDKO）引发的内部节律失调破坏了进食模式
Figure1展示了通过在小鼠肝细胞中特异性删除REV-ERB基因（创建HepDKO模型）导致的内源性昼夜节律失调及其对食物摄入模式的影响。HepDKO小鼠的24小时食物摄入模式受到干扰，相较于对照组，HepDKO小鼠在整个24小时期间摄入了更多的食物，尤其是在光照期或非活跃期摄入比例更大。这表明肝脏的昼夜节律功能缺失会影响进食节律。
图2：HepDKO改变了弓状核（Arc）和结节神经节的转录组
Figure2表明HepDKO对小鼠下丘脑弓状核（Arc）和结节神经节的转录组影响。肝脏生物钟的失调导致Arc和结节神经节的节律基因表达紊乱，甚至影响了弓状核中与食欲调节相关的神经肽基因的表达，表明肝脏信号通过神经途径影响大脑。
图3：肝脏迷走神经切断（HVx）可预防由HepDKO引发的内部节律失调引起的进食模式紊乱
Figure3呈现对小鼠进行肝脏迷走神经切断（HVx）手术后，对因HepDKO引起的食物摄入模式紊乱的影响。切断肝脏迷走神经后，HepDKO引起的异常摄食模式得到校正。HVx操作的HepDKO小鼠的进食模式更接近正常，表明迷走神经在异常信号传递中的重要作用。
图4：肝脏迷走神经切断可预防由HepBKO引发的内部节律失调造成的进食模式紊乱
Figure4展示了在小鼠肝细胞中删除BMAL1基因（创建HepBKO模型）后的食物摄入模式，以及肝脏迷走神经切断对这种影响的作用。类似于HepDKO，HepBKO小鼠也显示出昼夜节律食物摄入的紊乱。这种情况通过切断肝脏迷走神经可以纠正，这说明不只是REV-ERB基因缺失，其它昼夜节律相关基因的失调也会导致进食模式的改变。
图5：破坏迷走传入信号可以预防由HepDKO引发的内部节律失调引起的异常进食模式
Figure5展现了消除小鼠的迷走传入神经元在HepDKO背景下对食物摄入模式的影响。通过注射特定病毒以消除迷走传入神经元后，HepDKO小鼠的进食模式得以恢复正常，这进一步确认了迷走传入信号在线种节律失调情况下的重要性。
图6：肝脏迷走神经切断可防止饮食诱导的进食模式紊乱和体重增加
Figure6展示了在接受高脂饮食的小鼠中，肝脏迷走神经切断对食物摄入模式及体重增加的影响。与先前发现一致，肝脏迷走神经的切断能够纠正高脂饮食小鼠的进食节律紊乱，并减少体重增加。这表明迷走神经在应对饮食诱导的昼夜节律失调中可能扮演了关键角色。
切断迷走神经后的小鼠能够恢复正常的进食模式，降低因高脂饮食引起的体重增加。这表明，肝脏迷走神经在调控昼夜饮食行为中可能是一个潜在的治疗靶点。
研究人员进一步探索了其发现的生物学和临床意义。他们指出，昼夜节律在调节进食和代谢中扮演着至关重要的协调者角色。当肝脏的节律功能被扰乱时，信号可以通过肝脏迷走神经传递至大脑，导致摄食行为和代谢的失调。研究强调，正常情况下，这种信号传递是有益的，它帮助协调机体的进食和空腹状态以适应明暗环境。如果肝脏的生物钟被破坏，如通过基因删除或高脂饮食的方式，这一信号传递会造成机体内部的节律失调，进而影响代谢健康。当前的结果有助于理解肥胖流行的生物机制。因为在不健康的饮食和肥胖情况下，正常的昼夜节律常常被打破。更重要的是，研究揭示了通过调节肝脏迷走神经传导的可能性，有助于在饮食诱导的昼夜节律破坏中提供一种防护机制，预防体重增加。此外，研究也对当前的人类神经调节疗法提出了见解，指出现有方法可能因为未能具体区分迷走神经的功能和组织特异性信号而效果有限。通过特异性地抑制肝脏迷走信号，可能为抵御饮食诱导的昼夜节律失调提供一种新的治疗途径。![]()
