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非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病形式，而胆汁淤积患者常常伴随着严重的慢性瘙痒症状，这极大地影响了他们的生活质量。北京大学雷晓光教授的课题组在此背景下开展了一项创新研究，并将成果发表在《Cell》期刊上，文章题为《Structure-guided discovery of bile acid derivatives for treating liver diseases without causing itch》。研究旨在通过胆汁酸衍生物的结构设计，寻找能够治疗肝病且避免严重瘙痒副作用的新型治疗方案。虽然胆汁酸与瘙痒的联系已有研究，但具体机制仍未完全明确，此项研究为此提供了重要的结构基础和突破性发现。非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）是全球最常见的慢性肝病形式，在胆汁淤积患者中，瘙痒是一个常见且难以治疗的症状。尽管当前有药物能在某种程度上缓解该症状，但多伴有严重副作用。因此，探索能够减少瘙痒的新药物是迫切的需求。研究团队发现胆汁酸的3-磺酸化可以显著提高它们对MRGPRX4（hX4）受体的亲和力，从而加剧瘙痒。他们解析了hX4与胆汁酸结合的结构基础，基于这一结果，设计出一种新的胆汁酸衍生物C7，该化合物能有效治疗肝损伤和纤维化而不引发瘙痒。![]()
此项研究的发现为治疗肝病尤其是胆管阻塞等病症时避免瘙痒副作用提供了新的思路。C7作为一种有效治疗药物，可能在未来的临床应用中极大改善患者的生活质量。
研究中利用了冷冻电镜技术解析了hX4结构，并通过化学设计合成了新型胆汁酸衍生物C7，并进行了一系列体内外实验验证其疗效和副作用。
图1：3-磺酸化胆汁酸通过激活hX4促进胆汁淤积患者的慢性瘙痒
Figure1 展示了3-磺酸化胆汁酸在胆汁淤积患者和hX4人源化大鼠模型中的累积。在这些患者中，3-磺酸化胆汁酸水平与瘙痒症状显著相关
图2：通过对DCA的优化设计发现DCA-3P，X4DCA-3P的整体结构和DCA-3P结合口袋
Figure2通过冷冻电镜展示了DCA-3P与hX4结合的结构。结构显示DCA-3P具有独特的结合模式。
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图3：DCA-3P与hX4的分子相互作用
Figure3 展现了DCA-3P与hX4受体的分子相互作用细节，揭示了关键的氨基酸位点及其在稳定这种结合中的重要性。
图4：OCA直接通过激活hX4引发瘙痒
Figure4 描述了OCA在体内与体外实验中激活hX4引发瘙痒的机制。在人源化大鼠模型中，OCA通过诱导Ca2+信号通路激活hX4，从而引发瘙痒行为。
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图5：通过合理设计对OCA衍生物进行调整以减少瘙痒，但仍能激活FXR
Figure5 介绍了通过去除OCA的3-OH基团，设计出一种不会活化hX4的新化合物C7，同时仍保留其激活FXR的能力，从而避免瘙痒副作用。
图6：C7调控与FXR下游相关基因的表达
Figure6 描述了C7处理后对HepG2细胞中基因表达的影响，尤其是在胆汁酸代谢及脂质稳态中的作用。数据展示C7显著调控了多种与胆汁分泌及脂质代谢相关的基因，为其治疗效果提供分子机制依据。
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图7：C7在多种动物模型中减少肝损伤、脂肪变性和纤维化
Figure7 展示了C7对由不同诱因引发的肝损伤及NASH模型的治疗效果。在多个实验性肝损伤模型中，C7显著改善了肝功能指标和组织学表现。
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研究表明，C7具备类似于现有药物对FXR受体的活性，但不会激活hX4受体，因此不引发瘙痒。它是一种有希望的新型肝病治疗药物。
3-磺酸化胆汁酸是加剧胆汁淤积患者瘙痒的关键因子，并详细分析了C7的设计思路及其在避开瘙痒方面效果显著。尽管C7展示了良好的前景，但还需通过临床试验验证其安全性和有效性。此外，文章指出，研究结果激发了对胆汁酸与瘙痒关系的进一步探索，但仍需继续深入研究。![]()
