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癌症细胞在低氧环境中会对抗肿瘤疗法产生抵抗性，并可能导致肿瘤复发。来自纽约大学的科研团队在发表于Nature上的论文《A mechanism for hypoxia-induced inflammatory cell death in cancer》中，揭示了低氧如何通过一种独特的机制诱导癌细胞死亡。这项研究探讨了蛋白酪氨酸磷酸酶（PTP1B）与RNF213蛋白的相互作用如何在低氧情况下诱导乳腺癌细胞死亡，为针对低氧肿瘤的治疗提供了新思路。肿瘤微环境通常具有低氧或缺氧区域，癌细胞可以通过激活多种信号通路来适应这一环境。在正常氧气水平下，低氧诱导因子（HIF1α和HIF2α）会被羟基化，并最终降解。然而，在低氧环境中，HIF因其因子稳定，进一步激活NF-κB等多种存活相关基因的表达。PTP1B位于内质网中，并参与胰岛素与瘦素等信号的调控，此前研究表明，其在低氧环境下能够通过RNF213调节癌细胞的生死。研究发现PTP1B缺乏或抑制将通过RNF213引发HER2阳性乳腺癌细胞在低氧条件下发生细胞死亡。PTP1B与ABL1/2通过相互调控RNF213的酪氨酸磷酸化，从而影响其寡聚化与功能域的激活，进而介导CYLD与SPATA2的降解。这一过程导致NF-κB活化及NLRP3炎症小体的诱导，最终引发细胞焦亡。RNF213的功能缺失序列突变正是通过影响CYLD/SPATA2的泛素化而影响细胞生存。
该研究揭示了在乳腺癌中PTP1B–RNF213–CYLD–SPATA2通路对于炎症性细胞死亡的关键调控作用。这一发现不仅提供了癌症低氧适应机制的重要洞察，还可能在其他炎症性和自身免疫疾病中发挥作用，为新型抗癌疗法的开发提供了潜力靶点。
研究通过将人类乳腺癌细胞系(HER2+）置于低氧环境下，以及对其进行各种基因敲除及恢复实验，并辅以质谱分析与蛋白质相互作用分析，探索了PTP1B与RNF213的相互作用及其对细胞死亡的影响。
图1：Tyr-1275磷酸化控制RNF213的寡聚化
Figure1展示了RNF213的酪氨酸1275磷酸化是其寡聚化的关键。当Y1275发生突变时，RNF213的寡聚化能力降低，影响其功能。ABL1/2激酶和PTP1B酶共同调节这一磷酸化，从而影响低氧中的细胞存活率。
图2：RNF213泛素化CYLD/SPATA2
Figure2表明RNF213能够对CYLD和SPATA2进行泛素化修饰，导致这些蛋白质的降解。这一作用在PTPN1缺失或被抑制的情况下更加明显，表明RNF213在调节低氧病理条件下的炎症信号中具有重要作用。
图3：RNF213的RING突变体激活RZ域并需要ATPase活性
Figure3呈现RING突变可激活RNF213的RZ域，增强其对CYLD和SPATA2的降解能力。ATPase活性对于此过程是必需的，缺少ATPase活性的突变体无法降解CYLD/SPATA2，显示出其在启动降解过程中的重要性。
图4：PTPN1缺失细胞通过细胞焦亡死亡
Figure4展示了PTPN1缺失使得细胞更容易在低氧条件下经历焦亡。对焦亡抑制剂的敏感性测试显示，NLRP3炎症小体和GSDMD是这一过程中关键的调控因子。
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图5：缺氧引发的内质网压力激活炎症小体，控制HER2+乳腺肿瘤的发生
Figure5展现了缺氧条件下的内质网压力通过激活炎症小体，促进HER2阳性乳腺肿瘤细胞的焦亡，从而抑制肿瘤生长。抑制内质网压力途径的药物可以减轻这种细胞死亡，提示内质网压力在肿瘤发生中的关键作用。
PTP1B和ABL1/2通过调控RNF213的酪氨酸磷酸化，诱导CYLD/SPATA2的降解，进而激活NF-κB及NLRP3炎症小体，引发焦亡。这一通路的激活对于控制低氧肿瘤中的炎症性细胞死亡至关重要。
研究者发现了一种独特的炎症性细胞死亡通路，PTP1B与ABL1/2共同调控RNF213寡聚化和RZ域的活化，从而诱导相关蛋白的降解来触发炎症小体的活动。此过程可能对莫亚莫亚病的发病机制、炎症紊乱及自身免疫性疾病具有潜在影响。此外，RNF213的RZ域对蛋白质和脂质的广泛活性可能在肿瘤治疗中成为潜在的靶点。![]()
