俗话说：“十人九胃”，指的是胃部疾病非常高发。胃部疼痛作为一种高发消化道症状，其病因复杂、病程长、并发症多，治疗难度大，临床上多种疾病都与胃部疼痛感觉的发生密切相关，如功能性消化不良、胃溃疡、胃轻瘫和胃部肿瘤等。目前关于胃部疼痛的研究大多集中于周围神经系统的分子机制水平，而中枢神经环路如何传递胃部疼痛信号尚不清楚。包括胃部在内的上消化道将不同性质的感觉信息传入中枢神经系统的两大主要途径为迷走神经传入和脊髓神经传入。通常认为迷走神经传入主要传递生理信息，而脊髓传入则传递伤害性感受信息，迷走传入神经是否能够传递有害刺激诱导的胃部疼痛信号尚不明晰。
2024年11月13日，苏州大学苏州医学院徐广银教授团队在Nature communications杂志上发表了题为“A Vagus Nerve Dominant Tetra-Synaptic Ascending Pathway for Gastric Pain Processing”的研究论文，该研究鉴定出迷走神经-孤束核-外侧臂旁核-丘脑室旁核-前边缘皮层谷氨酸能神经环路在传导胃部疼痛信号中的重要作用。
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在该研究中，研究人员首先通过胃壁注射单纯疱疹病毒（Herpes simplex virus 1，HSV-1）探究与胃部具有解剖学结构连接的脑区。在内脏感觉中枢NTS脑区、迷走神经结状神经节和胃部对应脊髓节段中均观察到 HSV阳性神经元表达。此外，HSV高表达区域还包括LPB、PVT、PL等脑区。使用胃部球囊扩张刺激小鼠产生胃部疼痛。给予小鼠GD刺激后，研究人员进行全脑c-Fos免疫荧光染色筛选响应胃部疼痛刺激的脑区，发现孤束核（Nucleus tractus solitarius，NTS)、外侧臂旁核（Lateral parabrachial nucleus，LPB）、丘脑室旁核（Paraventricular thalamic nucleus，PVT）及前边缘皮层（Prelimbic cortex，PL)等脑区c-Fos表达显著增加。
通过顺行不跨突触病毒示踪方法，研究人员发现脑干NTS脑区与皮层PL脑区并无直接投射关系，猜测其中存在间接投射，于是对各个脑区间的投射关系进行依次剖析。使用顺行示踪病毒、逆行示踪病毒、Cre依赖的顺行跨单突触病毒示踪策略，结合特异性神经元标志物免疫荧光染色，研究人员发现NTS谷氨酸能神经元与LPB谷氨酸能神经元形成突触连接，而LPB谷氨酸能神经元又可以继续与PVT谷氨酸能神经元形成突触连接，最终与PL谷氨酸能神经元形成突触连接，绘制出一条NTS-LPB-PVT-PL谷氨酸能四级神经环路。
那么这条四级神经环路是如何传导胃部疼痛信号的呢？围绕这个科学问题，研究人员对这条神经环路的功能进行了进一步探究。使用在体光纤记录技术、光遗传学技术、颈部肌电记录技术结合膈下迷走神经切断术、T5脊髓全横断术等方法，研究人员首先鉴定出NTS脑区经迷走神经参与胃部疼痛信号的传导。同样地，依次对LPB、PVT及PL脑区进行了功能探究，发现其均参与胃部疼痛行为调控，并且当分别抑制NTS、LPB、PVT或切断膈下迷走神经时，均能够降低PL脑区对于胃部疼痛刺激的响应程度。进一步地，通过光遗传学技术、化学遗传学技术、颈部肌电记录、荧光探针检测等技术依次对NTS-LPB、LPB-PVT、PVT-PL、NTS-LPB-PVT、LPB-PVT-PL、NTS-LPB-PVT-PL环路的功能进行了探究。这些研究结果表明，绘制出的这条由脑干经脑桥、丘脑最终到皮层的神经环路对于胃部疼痛行为的调控作用是非常重要的。
综上，该研究提供了一条新的胃-脑通路，为“胃-脑轴”连接图谱提供新的证据，深化对胃部疼痛上行传导神经环路的理解，从而为胃部疼痛的临床治疗提供新的策略，同时为后续脑-体互作的研究提供理论依据。
图1. 胃部疼痛信号上行传导的神经环路机制示意图
苏州大学神经科学研究所张夫超博士、苏州大学附属第一医院消化内科博士研究生翁瑞霞、苏州大学神经科学研究所李迪博士为论文共同第一作者，苏州大学神经科学研究所徐广银教授为论文最后通讯作者，苏州大学附属第一医院消化内科李锐教授为论文共同通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金委、江苏省研究生科研与实践创新计划等项目的资助。徐广银教授课题组近年来在内脏疼痛相关神经环路机制取得了一系列进展，相关工作进一步拓展了内脏疼痛的中枢神经与分子机制的理解，为相关疾病的精准诊疗提供了理论支撑。
原文链接：https://doi.org/10.1038/s41467-024-54056-w
Neuron：“疼痛分拣中心”新概念！苏大徐广银团队解析内脏痛和躯体痛特异性识别传导的神经和分子机制
图1. 下丘脑室旁核差异性介导内脏疼痛和躯体疼痛的神经分子机制示意图
NB：苏州大学徐广银/王谦报道丘脑连接核介导慢性内脏痛的新机制
Pain：徐广银团队报道miRNA-P2X3R在内脏疼痛发生发展的新机制
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