1 （增补印刷）神经科学实用图书推荐——《鼠脑应用解剖学》【科学出版社】
神经元环路如何在动态编码信息的同时保持稳定的活动模式和功能输出，这是神经科学中一个基础而复杂的问题。神经元环路的稳定性可以通过多种机制实现，其中便包括放电率稳态（FRH），即通过补偿机制在数分钟到数天内维持神经元活动在一个生理设定点周围。尽管FRH现象已在体外神经元培养和行为小鼠的初级视觉皮层中被观察到，但关于神经元活动哪些参数受到调节，以及调节机制如何运作，仍存在很大的不确定性。
近期，以色列特拉维夫大学生理学与药理学系的Antonella Ruggiero教授及其研究团队在权威学术期刊Neuron上发表了题为“NMDA receptors regulate the firing rate set point of hippocampal circuits without altering single-cell dynamics”的研究文章。该研究利用多电极阵列（MEAs）和单细胞分析技术，结合药理学阻断NMDARs的方法，对体外培养的海马神经元网络以及小鼠海马CA1区域进行了深入分析。该研究结果揭示了NMDARs在调节海马网络活动设定点中的独特作用，并为理解NMDARs在行为和认知中的功能提供了新的视角。
欢迎加入
学习记忆学术讨论群
添加小编微信
brainnews_15
-留言：学习记忆研究群-
通过使用MEA技术，研究者对海马神经元进行了长达24小时的连续记录。结果显示少数神经元在此期间保持了一致性。随着时间窗口的缩短，稳定神经元的比例逐渐增加。此外，研究还计算了神经元群体的放电率分布和维度，发现群体的放电率分布在超过48小时的时间内保持了显著的稳定性。这些结果表明，虽然单个神经元的活动可能会漂移，但海马网络的整体放电率分布和动态特征能够在较长时间内保持稳定。
接下来，作者使用非竞争性、依赖性的NMDAR阻断剂氯胺酮处理海马培养物24小时。结果显示，氯胺酮显著降低了神经元的放电率，导致MFR平均下降约40%。重要的是，氯胺酮并没有改变网络的维度，这意味着网络活动的同步性没有受到影响。通过使用全细胞电压钳技术，作者测量了氯胺酮处理24小时后海马神经元的自发兴奋性突触后电流（sEPSCs）和自发抑制性突触后电流（sIPSCs）。结果显示，氯胺酮并没有影响兴奋性突触后电流的整合电导（GE），但显著增加了抑制性突触后电流的整合电导（GI），从而降低了E/I比率。
eEF2K在调节海马网络的平均放电率（MFR）中扮演了关键角色。基线状态下，eEF2K-KO小鼠的海马神经元表现出较低的MFR，这表明eEF2K在维持正常的神经元群体活动水平中起着重要作用。进一步的实验显示，氯胺酮能够降低eEF2K-KO的MFR，但这种降低效果在24小时内逐渐恢复至基线水平。此外，氯胺酮对PV阳性抑制性神经元的影响在eEF2K-KO小鼠中被阻断。这些结果表明，eEF2K不仅在基线时调节MFR，还在NMDARs抑制后对MFR的新稳态调节中发挥作用。
通过构建PV:Grin1-KO小鼠模型，研究发现氯胺酮处理能够立即降低海马网络的MFR。然而，与对照组不同的是，PV:Grin1-KO小鼠在氯胺酮处理后24小时内MFR和放电率分布逐渐恢复至基线水平。当TrkB-Fc（BDNF螯合剂）应用于氯胺酮处理的神经元时，作者发现MFR逐渐恢复至基线水平。此外，向eEF2K敲除神经元补充外源性BDNF能够恢复氯胺酮降低自发放电的能力。这些结果表明，BDNF是NMDA受体拮抗剂稳定化MFR所必需的。
作者在小鼠CA1区域植入导管递送NMDAR拮抗剂MK-801。结果显示，MK-801显著降低了规则放电单元的MFR，对快放电单元的观察也得到了类似的结果。此外，MK-801对MFR的影响在活跃觉醒和非快速眼动睡眠期间没有显著差异。这些发现表明，慢性局部阻断NMDARs能够在活体小鼠中稳定降低CA1区域的MFR，而不会引起网络活动的补偿性变化。
综上，该研究揭示了NMDA受体在海马网络中调节放电率设定点的独特作用，并不会影响单个神经元的动态。研究团队发现，持续阻断NMDA受体可以降低海马网络的平均放电率，同时保持网络的维度和单细胞活动的稳定性。这一调节过程涉及到eEF2K信号通路和PV阳性抑制性神经元的内在可塑性。此外，研究还发现BDNF是NMDA受体拮抗剂稳定化放电率设定点所必需的。这些发现不仅增进了我们对NMDA受体在神经网络活动和信息处理中作用的理解，而且对于开发治疗与NMDA受体功能失调相关的神经精神疾病的新疗法具有重要的潜在意义。
原文链接：
https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.014Ruggiero et al., NMDA receptors regulate the firing rate set point of hippocampal circuits without altering single-cell dynamics, Neuron (2024), https://doi.org/10.1016/j.neuron.2024.10.014
编译作者：Leo Ray（brainnews创作团队）
校审：Simon（brainnews编辑部）
