RESEARCH PROGRESS
2024年8月21日，北京师范大学认知神经科学与学习国家重点实验室、北京脑科学与类脑研究所柳昀哲课题组在《自然-通讯》（Nature Communications）上发表了题为“Replay-triggered Brain-wide Activation in Humans”的研究成果。研究团队采用脑电—功能磁共振成像同步采集（electroencephalogram-functional magnetic resonance imaging, EEG-fMRI），研究线索心理模拟任务和清醒静息状态下的神经活动重放及其全脑激活模式。
日常生活中，我们不断学习并解决问题。在休息时，大脑会自发地巩固之前习得的经验，并在面对新问题时，自发地组合经验，规划解决方案。这一过程中，神经元会有序地快速激活，这种现象称为神经活动重放（neural replay）。神经活动重放不仅重现过去的经历，还能预测未来，是记忆巩固和行为规划等关键认知功能的核心机制。
神经活动重放最早在啮齿动物的海马体中被发现。研究表明，过去的经历在睡眠和休息期间有序地快速激活，是支持记忆巩固的重要机制1。进一步的研究发现，重放不仅有助于记忆巩固，还能够重新组织经验，例如识别迷宫中的捷径并规划路径。通过同步记录海马体和新皮层的神经活动，啮齿动物研究揭示了这些快速神经活动序列在海马体和其他脑区之间的传播，对于整合经验、形成对经验的结构化表征以及执行复杂行为至关重要。
尽管这些发现极大地扩展了我们对啮齿动物中神经重放的理解，但由于这些研究受限于记录手段，难以全面捕捉全脑活动。在人类中，神经活动重放在海马体与其他脑区之间的传播如何支持灵活行为的机制仍未得到充分理解。过去的研究在人类大脑中检测到了神经重放及其相关的认知功能2,3,4,5。默认模式网络（DMN）被认为是编码外部世界的内部模型，它在组织经验和支持灵活行为中发挥着至关重要的作用。因此，DMN是理解神经活动重放如何与广泛的大脑区域协作的关键系统5,6。然而，由于重放事件时间短暂且DMN的空间分布广泛，其在任务和静息状态下的时空动态机制仍未被充分揭示。要深入理解这一问题，需要同时记录广泛的大脑区域活动，并捕捉瞬时的神经事件。
脑磁图（MEG）和EEG能够捕捉神经重放的快速时间动态，但难以准确定位其在全脑范围的传播；fMRI则能够精确定位全脑活动，但无法捕捉这些快速的神经事件。因此，单独依靠MEG、EEG或fMRI难以全面揭示人类神经活动重放及其全脑激活模式。
本研究采用同时记录EEG和fMRI技术，捕捉神经重放事件的时空动态。通过EEG的高时间分辨率，研究能够捕捉到快速的神经重放事件，并借助fMRI定位其在全脑范围内的传播。这种结合方法不仅揭示了人类大脑中神经活动重放的时空模式，还展示了这些事件如何通过增强海马与DMN及其他脑区的功能连接，支持复杂的认知功能。
在本研究中，被试首先观看一系列图片，以捕获图片刺激对应的神经活动模式，并用于训练神经解码模型。接着，被试需要通过学习四个视觉刺激的关联配对来构建一个序列，并根据提示在头脑中以正向或反向顺序想象所学序列。实验也采集了学习前（任务前静息态）和学习后（任务后静息态）的静息状态数据，以便测量由学习引起的自发性神经活动的变化（图1）。
图1 实验任务流程
整个实验在EEG-fMRI的同步采集的设置下完成，捕捉人脑中自发性神经再激活和有序神经活动重放的时间和空间动态模式。研究团队还提出了一种分析流程，用于研究任务和静息态下神经再激活和神经活动重放的时空动态机制（图2）。首先，研究者使用已训练的EEG神经解码模型来预测任务和静息态下的神经再激活概率。之后，使用时延线性模型（temporally delayed linear modelling, TDLM）7检测神经活动重放的显著时延。基于感兴趣的时延和神经再激活概率时间序列，研究者可以计算神经活动重放概率，将其与血氧动力学函数（hemodynamic response function）卷积并降采样，作为额外的回归变量用于解释fMRI信号。通过这一分析流程，研究者能够识别与神经活动重放相关的脑区激活，以及随着神经活动重放变化的全脑功能连接的变化。
图2 基于EEG-fMRI检测神经活动重放的分析流程图。a, 训练基于EEG的神经解码模型。b, 应用TDLM检测基于EEG的神经活动重放。c, 推算基于EEG的神经活动重放概率时间序列并作为变量纳入fMRI分析。d, 与神经活动重放相关的全脑激活。e, 随神经活动重放变化相关的海马ROI与其他脑区之间功能连接变化。
研究发现，基于功能定位任务中采集的EEG和fMRI信号，可以有效训练神经解码模型。与之前的研究结果一致，EEG和fMRI信号的解码准确率均显著高于随机水平。基于神经解码模型，研究团队在线索心理模拟任务中使用TDLM算法，检测到EEG信号中存在显著的30ms时延的正向神经活动重放（图3）。这种神经活动重放的方向与任务中的线索指示方向无关，表明30ms时延的神经活动重放是一种自发的、不受意识控制的神经模式。通过推算神经活动重放事件的发生时间，研究团队在fMRI中发现，神经活动重放强度增强与海马和内侧前额叶皮层（medial prefrontal cortex, mPFC）的激活增强存在显著正相关。同时，神经活动重放强度的增加与海马-DMN功能连接的增强显著正相关。这些结果佐证了前期研究中神经活动重放伴随DMN活动增强的发现5。
图3 在线索心理模拟任务中基于EEG的神经活动重放及其全脑激活模式。a, 采用TDLM检测基于EEG的神经活动重放，分别用于正向（提示"1→"）和反向（提示"←4"）心理模拟条件。b, 神经活动重放的强度与海马和mPFC的激活有显著相关。c, 随着神经活动重放的强度的增强，海马与DMN之间的功能连接显著增强。
EEG-fMRI同步采集以及分析流程为研究快速且自发神经活动（包括神经再激活和神经活动重放）及其全脑激活模式提供了一种强大有效的方法。研究团队提出的数据采集和分析流程，从时间和空间两个方面阐明了人脑的神经再激活和神经活动重放的神经机制，为理解这些现象及其引发的全脑激活模式提供了新的见解。同样的分析流程有助于在不同的研究领域之间架起桥梁，全面理解与人类认知相关的神经重放功能。这为未来的研究开辟了新路径，例如在基于认知地图的计算过程中调查海马神经活动重放和网格状编码（grid-like coding），以及深入理解睡眠期间的记忆巩固。通过这一方法，研究者能够更加深入地理解推理和概括背后的内嗅-海马-前额叶系统。此外，研究结果暗示神经活动重放可能是海马与前额叶皮层之间交流的关键机制，未来找到基于这一机制的生物标志物将是重要的研究方向，有望为调控或治疗提供新的途径。
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