这项研究采用了深度学习纵向模型，图卷积和递归神经网络（graph-CNN-RNN），对一系列脑结构MRI扫描进行AD预后。它通过纳入纵向皮层和皮层下的形态来描述全脑形态，并定义了预测AD的概率风险，作为临床诊断前年龄的函数。图-CNN-RNN模型在一半的阿尔茨海默病神经影像倡议数据集（ADNI，n = 1559）上进行了训练，并在另一半的ADNI数据集和开放存取系列的影像研究-3（OASIS-3，n = 930）上进行了验证。我们的研究结果表明，在两个数据集的所有时间点上，图-CNN-RNN可以可靠和稳健地诊断AD，准确率达到85%以上。图-CNN-RNN预测AD发病前0至4年的转化率，准确率达80%。在所有时间点上，AD概率风险与临床特征、认知和使用[18F]-Florbetapir（AV45）正电子发射断层扫描（PET）评估的淀粉质负担有关。图-CNN-RNN提供了从AD的预后到明显阶段的大脑形态的定量轨迹。这样一个深度学习工具和AD概率风险在AD预后的临床应用中具有很大的潜力。
Qiu et al
阿尔茨海默病（AD）是一种随时间而恶化的脑神经退行性疾病。在临床症状出现之前，AD可能在20年前就开始发展。在出现临床症状之前，患者不会注意到大脑的变化，如淀粉样斑块、神经原纤维缠结和组织丢失。AD发病前的阶段是减少AD发病率和症状的机会之窗。
AD患者的结构性脑MRI表征内侧颞叶（即内嗅皮质和海马）的组织损伤或丢失，以及存在海马萎缩。荟萃分析还表明，内侧颞叶萎缩对AD预测的敏感性约为70%，特异性约为80%。此外，与使用脑脊液（CSF）评估的淀粉样蛋白沉积标记物相比，结构成像标记物对从轻度认知损伤（MCI）到AD的变化更为敏感。因此，建议将脑结构成像作为AD早期诊断的临床评估的一部分。Frisoni等人（2010）提出了AD过程中全脑和海马萎缩的理论轨迹，但没有给出详细的量化。此外，还不清楚从结构脑成像中提取的单个标量是否可以作为AD进展的精确指标。此外，目前尚不清楚这种神经解剖学标量是否可以在临床上采用，临床医生是否可以将其作为认知量表使用。
深度学习在医学图像分析领域备受关注。特别是，卷积神经网络（CNN）已被广泛用作AD诊断的计算机辅助工具。但是，由于被试选择标准、样本量和图像处理的影响，分类性能在不同的研究中存在显著差异。最近的几项研究使用来自阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）的结构成像数据进行了广泛的实验，并证明CNN方法对横断3D大脑结构图像（预处理或最小处理）的分类精度达到了AD分类精度的75%-90%。Jin等人（2020）证明了深度学习方法在基于多个独立数据集的AD早期诊断应用中的普遍性和可靠性。此外，许多现有研究采用了深度学习网络，并侧重于固定时间窗口内的诊断转换，以确定在不久的将来转换为AD的被试。传统的机器学习模型采用纵向数据，并显示了诊断转换的改善。在一系列脑部MRI扫描的帮助下，深度学习有可能进一步提高AD诊断和预后的准确性。但是，在随机时间点处理缺失的脑部扫描是一项挑战。
本研究旨在开发一种深度学习方法，即基于一系列脑结构MRI数据的图卷积和递归神经网络（图CNN RNN），该方法可用于1）定义诊断引导的概率风险，以表征每个时间点的全脑形态；2）量化AD过程中全脑形态的纵向轨迹；3）在临床诊断之前，根据年龄预测AD转化率。该图CNN RNN方法被设计为纵向模型，该模型结合了先前和当前时间点的皮质下体积和皮质几何结构信息，并计算了每个时间点的AD概率风险。如果在某个特定的时间点缺少脑部扫描，则图形CNN RNN方法根据其先前的时间点进行估计。我们使用来自一半阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）样本的一系列结构性脑MRI扫描来训练这种深度学习方法，并根据另一半ADNI样本的结构性脑MRI数据对其进行评估。此外，我们还采用了一个独立样本，即开放存取系列成像研究-3样本（OASIS-3，n=930），以评估由ADNI数据集训练的图CNN RNN的可推广性和鲁棒性。我们通过与[18F]-Florbetapir（AV45）正电子发射断层扫描（PET）获得的临床特征、认知和淀粉样蛋白标志物的关联，进一步证明了从我们的图形CNN RNN模型得出的AD概率风险的有用性。我们的结果表明了其在临床上的潜在应用，并阐明了AD过程中大脑形态纵向轨迹的量化以及临床诊断前4年的AD预测。
方法
被试
本研究中使用的数据来自阿尔茨海默病神经成像倡议（ADNI）数据库(http://adni.loni.usc.edu)以及开放存取成像研究系列-3（OASIS-3；http://oasis-brains.org）。机构审查委员会批准了参与机构的研究程序。
ADNI数据集包括ADNI-1（n=811）、ADNI－GO（n=188）和ADNI－2（n=1019）。在每次就诊时，根据ADNI方案中描述的标准，被试被诊断为三种临床状态之一（认知正常（CN）、轻度认知障碍（MCI）、阿尔茨海默病（AD））(http://adni.loni.usc.edu)。每个被试的就诊次数从1到11不等。表1根据每个诊断组的就诊次数列出了被试人数。共有434名CN被试，548名稳定MCI（s-MCI）被试在所有现有就诊中均未转换为AD，326名CE被试和251名CN或MCI转换为AD。此外，还有115例，其中51名被试从CN转换为MCI，49名受试物从MCI转换成CN，15名受试品从AD转换回CN或MCI，这在本研究中未使用。
表1
本研究还包括OASIS-3数据集，以评估我们的CNN RNN模型的泛化性和鲁棒性。这项研究包括650名CN被试、47名s-MCI被试，233名CE被试和17名从OASIS数据集转换为AD的被试。每个被试的就诊次数从1到7不等。表2根据OASIS-3数据集每个诊断组的就诊次数列出了被试人数。58名被试的诊断信息缺失或从MCI和AD转换回CN，本研究未使用这些信息。由于每个时间点的样本量较小，转换后的被试也被排除在本研究之外（表2）。
表2
磁共振成像处理
ADNI和OASIS-3研究均使用1.5T或3T扫描仪获得结构T1加权MRI扫描。然后使用FreeSurfer（版本5.3.0）纵向分析管道将可用T1加权图像中的每个体素标记为灰质、白质、脑脊液（CSF）或皮层下结构（Fischl et al.，2002）。后处理质量检查按照以下说明进https://surfer.nmr.mgh.harvard.edu/fswiki/FsTutorial/TroubleshootingData。我们采用大变形微分对称度量映射（LDDMM）（Du et al., 2011; Tan and Qiu, 2016; Zhong and Qiu, 2010）将各个皮质表面与图谱对齐，并将每个被试的皮质厚度转移到一个公共空间。本研究还从FreeSurfer分析中提取了双侧皮质下和心室体积，并在随后的深度学习中包括海马、杏仁核、丘脑、尾状核、壳核和苍白球的体积。
基于图卷积和递归神经网络的诊断引导概率风险
Graph-CNN-RNN模型
本研究旨在从与神经退行性最相关的结构MRI得出AD诊断的概率风险。我们开发了一种深度学习方法（graph-CNN-RNN），该方法结合了基于顶点的图卷积神经网络(vertex-based graph-CNN) 和最小递归神经网络（RNN）（Chen, 2017）。该图CNN-RNN旨在产生概率风险，并基于纵向结构MRI数据对AD进行诊断和预测。如（Liu et al., 2021）所示，我们选择了基于顶点的图CNN，因为其计算速度快，性能优于谱图CNN。我们采用最小RNN代替长短时记忆（LSTM），因为其有效的模型参数化（需要估计的参数较少）（Chen，2017）。
图1说明了基于顶点的图CNN-RNN的体系结构，该图结合了具有4个图卷积层和1个完全连接层以及最小RNN的基于顶点的图形CNN。基于顶点的图CNN将皮质厚度作为输入数据，将由三角形网格表示的皮质表面作为图。它对皮质表面的皮质厚度进行滤波。每个卷积层都有1个环相邻滤波器、整流线性单元（ReLU）和池，采样率为4。四个卷积层分别有8、16、32和64个滤波器，如图1所示。全连接层将所有滤波数据连接起来，并将数据维数降低到128。基于顶点的图CNN的数学基础在（Liu et al.，2021）中描述。我们通过最小化三类分类器来优化该网络。
最小RNN然后将从基于顶点的图形CNN获得的128个皮质特征与体积数据相结合，包括双侧海马、杏仁核、丘脑、基底节和脑室体积。在访视时，我们将这些形态学测量表示为xt。表示预测的形态学测量（厚度特征和体积）以及t+1时CN、MCI和AD的诊断概率。如果实际图像数据缺失，用于模型中下一个时间点的估计。否则，使用真实图像测量。我们最小化了图像特征的平方误差和诊断标签的交叉熵。
图1
Graph-CNN-RNN训练和评估
我们使用ADNI数据集中每个时间点的一半CN、s-MCI和AD样本（见表1）以1e-3的学习率训练我们的网络模型。ADNI数据库中的其余CN、s-MCI、AD样本用作测试数据集，以评估整个网络（见表1，补充材料）。在ADNI测试数据集中，每个时间点每个类别的诊断准确率计算为每个时间点正确分类的被试占同一类别总被试的百分比。
我们还将使用ADNI数据集训练的图CNN RNN模型应用于OASIS-3数据集，以检验其对AD分类的鲁棒性和可靠性。我们没有使用OASIS-3作为训练数据集，因为其时间点有限，s-MCI和AD的样本量相对较小（见表2）。在OASIS-3样本中，每个时间点每个类别的诊断准确率计算为每个时间点正确分类的被试占同一类别总被试的百分比。
我们进一步将图形CNN RNN模型应用于转换样本的单个脑扫描，并计算其预测ADNI样本未来诊断（CN、MCI或AD）的能力。我们将AD预测准确度定义为AD发病前年份的函数。本研究未对OASIS-3样本进行此实验，原因是其每个时间点的转换对象样本量较小（见表2），无法提供预测精度的精度（1/每个时间点的转换对象数量）时间点。
AD概率风险
我们进一步将AD概率风险定义为AD诊断概率与图CNN RNN模型中AD和CN诊断概率之和的比率。这是一个从0到1的连续标量。值越小，被试越健康。我们使用这种AD概率风险来表示大脑形态退化。
结果
被试特征
本研究包括ADNI和OASIS-3数据集。表3和表4分别列出了ADNI和OASIS-3数据集基线时间点使用AV45 SUVRs评估的人口统计学、临床和认知信息以及淀粉样蛋白负荷。在ADNI数据集中，在基线检查时，四个诊断组在年龄、性别和受教育年限方面存在显著差异（均p < 0.01）。与s-MCI、转换患者和对照组相比，AD患者的记忆、语言、注意力和视觉空间功能最差，扣带回、额叶、顶叶和颞叶脑区的淀粉样蛋白负荷最高（均p < 0.001）。
OASIS-3数据集在基线年龄（p < 0.001）和性别（p=0.006）方面显示出显著的组别差异，但在受教育年限方面则没有显著差异（p=0.812）。与ADNI数据集类似，OASIS-3数据集还显示，与其他组相比，AD患者扣带回、额叶、顶叶和颞叶脑区的记忆、语言和注意力功能最差，淀粉样蛋白负荷最高（均p < 0.001）。与ADNI数据集不同，OASIS-3在每个时间点都有一些转换被试，这些被试未包括在本研究中（见表2）。
表3
稳定对照组和AD患者的诊断预测
本研究包括来自ADNI和OASIS-3数据集的2491名被试（表1-2）。对于ADNI数据集，每个被试在9~10年的时间内进行了多次扫描。但是，MRI扫描超过4年的被试很少（表1）。对于OASIS-3数据集，每个被试在4年内进行了MRI扫描，但是，少数被试的MRI扫描时间超过2年（表2）。
对于稳定对照和AD分类，本研究使用一半的ADNI样本来训练图形CNN RNN，另一半的ADNI样本来验证分类精度（表1，补充材料）。由于图形CNN RNN是纵向模型，因此当前时间的诊断预测基于先前时间点的MRI数据和诊断信息。图2A示出了在每个时间点的ADNI数据集的稳定对照和AD患者之间的分类精度，准确率在85.4%至92.3%之间，从基线开始的6年内波动相对较小。但是，由于ADNI数据集中可用的被试数量减少，95%置信区间随时间增加（图2B）。
此外，使用OASIS-3数据集测试了图CNN RNN模型的鲁棒性和可靠性（表2）。我们直接将经过训练的图形CNN RNN模型应用于OASIS-3样本，并在自基线起的2年内实现了82.6%至95.2%的分类准确率（图2C）。分类准确率随时间呈上升趋势，这主要是因为虽然1.5年和2年随访时样本量较小，但纳入了纵向MRI扫描（图2D和表2）。
表4
稳定对照组与AD患者的判别图
我们评估了不同脑区对AD诊断的辨别能力。为此，我们评估了每个脑区对AD分类的贡献，如下图所示。首先将脑区内的测量值设置为CN和AD被试之间的差异，将大脑其他区域的测量值设为CN被试的平均值。然后，图CNN RNN模型计算该区域的AD概率风险。我们对所有脑区重复了这一点。图2E显示，海马体积是诊断AD的最佳预测指标，其次是皮质厚度、侧脑室、丘脑和杏仁核体积（范围：0.020~0.475）。在皮质区域中，双侧内侧颞叶（MTL）具有最高的AD诊断鉴别能力（图2F）。我们的研究结果与AD患者海马和MTL萎缩的现有研究结果高度一致。
图2
AD概率风险提前4年预测AD发生
基于图CNN-RNN模型，我们计算了ADNI测试样本（表1，补充材料）和OASIS-3样本（表2）的AD概率风险。图3A、B分别示出了ADNI和OASIS-3数据集的每个诊断组中AD概率风险的分布。两个数据集显示了相同的趋势，即AD患者的AD概率风险得分最高，而正常对照组的AD概率危险得分最低（均p < 0.001）。但是，OASIS-3数据集的每个诊断组的AD概率风险小于ADNI数据集的相应值，部分原因是两个数据集中s-MCI和AD患者的年龄和样本量不同。ADNI数据集中的临床测量标准偏差小于OASIS-3数据集中的标准偏差（表3和表4）。
然后，我们将图形CNN RNN模型应用于早期MRI扫描，计算概率风险的纵向轨迹，以预测稍后时间点的AD转换。图3C显示了AD发病前0至4年的AD转换预测精度。例如，我们的模型可以使用AD发病前4年获得的MRI扫描以79.7%的精度预测AD转换。AD转换的预测精度在AD发病前的0至4年间相对一致（范围：78.3%~81.5%）。当样本量（图3D）较大时，预测精度相对较高。预测精度的95%置信区间随着样本量的减小而增大。
图3
图4显示出了在ADNI数据集中所有转换对象上平均的AD概率风险的纵向轨迹。该轨迹量化了AD过程中的大脑形态学。该轨迹量化了Frisoni等人（2010）提出的全脑形态学理论模型（Frisoni et al.，2010）。
图4
AD概率风险与诊断测验、认知和生物标志物的关系
对于ADNI数据集，在调整年龄和性别后，较高的AD概率风险分数与较低的MMSE以及所有时间点较高的CDR-SOB和ADAS Cog分数相关（图5A和表2，补充材料）。图5B显示，在基线检查后的5年内，较高的AD概率风险得分与较低的记忆、语言、注意力和视觉空间认知功能相关（见表3补充材料中的统计值和样本量）。类似地，在大多数时间点，较高的AD概率风险评分与扣带回、额叶、顶叶和颞叶区域较高的淀粉样蛋白负荷相关（图5C），但由于样本有限，从基线开始的0.5年、1年和5年除外（表5，补充材料）。
ADNI数据集中显示的上述相关模式在OASIS-3数据集中复制（图5D-F）。表2、4和5（补充材料）提供了OASIS-3数据集的详细统计值和样本量。总的来说，AD概率风险与诊断状态、认知能力和AD神经病理学高度相关，表明其在AD临床和病理测量中的潜在应用。
图5
本研究开发了图-CNN-RNN模型，并定义了一个标量度量AD概率风险，很好地描述了全脑形态学。图CNN RNN是一种纵向模型，结合了纵向皮质和皮质下形态学，用于AD的诊断和预测。本研究采用了两个最大的AD数据集，时间点最多，并证明了图-CNN-RNN可以在所有时间点以85%以上的准确率可靠、稳健地诊断AD。CNN-RNN图预测AD发病前4年的AD转化率约为80%。AD概率风险与所有时间点的临床特征、认知和淀粉样蛋白负荷相关。我们的研究结果表明，有可能构建一个标量度量来量化大脑形态，并在临床诊断前4年成功预测AD的发病。
招聘信息：脑影像数据处理工程师（上海、北京）
科研服务
灌注数据处理服务
EEG/ERP数据处理服务
脑电数据预处理：使用EEGLAB对Neuroscan、Brain Products、EGI、ANT、Biosemi等主流脑电设备采集的脑电数据进行预处理。
ERP成分统计分析：提取ERP成分的波幅和潜伏期，并进行统计分析。
EEG频谱分析：使用傅里叶变换的方法计算脑电各个频段的功率，并进行统计分析；使用短时傅里叶变换、小波变换和希尔伯特变换的方法进行脑电时频分析（如ERD/ERS分析、试次间相位同步分析）。
基于sLORETA的脑电源分析：ERP成分源定位；特定频段EEG源定位；源空间的脑功能连通性分析。
功能连通性分析：使用相关、相干、相位锁定值和格兰杰因果分析研究电极之间功能连通性。
近红外数据处理服务
PET数据处理服务
功能磁共振数据处理
任务态激活脑区分析
任务态E-prime实验
功能连接分析
局部一致性（ReHo）分析
低频振幅（ALFF/fALFF）分析
基于图论及ICA的脑网络分析
结构磁共振数据处理
基于体素的脑形态学分析（VBM）
基于表面的脑形态学分析（SBM）
结构协变连接网络分析
详情联系：13381109780（杨老师）
