功能性神经障碍儿童和青少年静息态神经网络的改变

研究目的

以前对成人的研究表明，神经网络之间的异常交流是功能性神经障碍（FND）的基础。目前的研究采用了一种数据驱动的方法来研究功能性静止状态网络在小儿混合型FND队列中被破坏的程度。

研究方法

31名混合型FND儿童和33名年龄和性别匹配的健康对照组完成了静止状态fMRI扫描。然后用全脑独立成分分析（pFWE<0.05）来确定静息状态连接的群体差异。自我报告措施包括抑郁、焦虑和压力量表（DASS-21）和早期生活压力调查表（ELSQ）。静止状态的心率（HR）和皮质醇唤醒反应（CAR）在一个子集中可用。

结果

患有FND的儿童在八个独立的成分中表现出广泛的连接性变化，对应于八个静止状态的神经网络：语言网络（IC6和IC1）、视觉网络、额顶网络、显著性网络、背侧注意网络、小脑网络和感觉运动网络。临床表现包括功能性癫痫发作的儿童（与有其他FND症状的儿童相比）在额叶和背侧注意网络中显示出更大的连接性下降。主观痛苦（DASS总分）、自律神经唤醒（以HR为指标）和HPA失调（CAR减弱/逆转）有助于神经网络连接的变化。FND儿童（与对照组相比）在其一生中报告了更多的主观痛苦（DASS总分）和更多的不良童年经历（ACEs）。

结论

患有FND的儿童表现出静止状态连接的变化。已确定的网络改变是FND儿童通常被破坏的广泛功能的基础。这项研究补充了成人文献，表明儿童和青少年的FND是在他们生活经历的背景下出现的，它反映了神经网络间的交流异常。

功能性神经（转换）障碍（FND）是一种神经精神疾病，儿童（包括青少年）出现其他神经疾病无法解释的运动、感觉和癫痫症状。虽然绝大多数研究都集中在成人身上，但FND在医院儿科环境中也很常见。与儿童（包括青少年）合作时的一个特殊挑战是他们临床表现的复杂性。儿童通常报告先前的不良儿童经历（ACE），并出现多种功能性神经症状（混合FND），通常伴有共病疼痛和共病非特异性功能性症状疲劳、头晕、恶心、睡眠中断和注意力困难。最常见的共患心理健康障碍，即焦虑或抑郁，在不同队列中有所不同，但在在22%-80%的患者中普遍存在。更好地理解儿童FND的神经生物学将有助于改善当前的治疗模式，因为它提供了神经生物学基础，可以根据这些基础进行个性化干预。在目前的研究中，我们使用静息态功能磁共振成像（rs-fMRI）的独立分量分析（ICA）来考察混合性FND儿童的内在功能性脑网络。

在成年人中，大多数rs功能磁共振成像研究使用基于种子的方法来考察FND亚组（功能性癫痫发作、运动障碍、持续性体位知觉眩晕和功能性肌张力障碍）。迄今为止，只有一项研究在两份出版物中报告了结果，研究了混合性FND成人的静息态连通性（n=25；22名女性）。在该研究中，患者（与健康对照组相比）表现出额叶控制区（背外侧前额叶皮质[背外侧PFC]、前扣带回皮质[ACC]和前PFC中的Brodmann区域10）和右下顶叶皮质内的功能连通性降低，同时运动前皮质和辅助运动区之间的功能连通度增加，基于种子的方法的局限性在于，它将连通性分析限制在特定的“种子”大脑区域，并且可能无法捕获FND中整个大脑发生的连通性变化的完整程度。

另一种方法ICA采用全脑探索方法来分析成像数据，方法是将数据分解为与神经网络相对应的独立分量，并检查这些神经网络与大脑中重要区域或簇之间的连通性，称为分量-簇连通性。迄今为止，对成年FND患者的ICA研究都是针对FND亚组进行的：功能性癫痫、功能性肌张力障碍和功能性偏瘫。

在21名患有功能性癫痫的成年人中，Van der Kruijs及其同事（2014）在五个基于ICA的网络中的四个中发现了网络连通性的改变，与对照组相比，包括默认模式网络（DMN）、感觉运动网络、额顶叶网络和执行控制网络。相比之下，在一项针对功能性肌张力障碍患者的研究中（n=40；31名女性；12名固定性肌张力失调患者和28名移动性肌张力失常患者），Canu及其同事（2020）发现，固定性功能性肌紧张患者（与健康对照组和移动性肌紧张症患者相比）仅显示小脑区域内的连通性降低。Monsa及其同事（2018）对功能性单侧轻瘫和感觉丧失患者（n=7；2名女性）采用替代聚类方法，发现仅DMN内的连通性增加，DMN与边缘/突出网络之间的连通性降低。综上所述，上述研究表明，出现多种FND症状的儿童可能在静息态神经网络中表现出广泛的改变模式。

虽然在过去十年中，越来越多的研究扩展了我们对FND儿童的理解，但缺乏对这些儿童的rs-fMRI研究反映了我们在知识上的一个重要差距。使用心电图（ECG）和静息态脑电图（EEG）数据的研究表明，自主神经和皮层觉醒增加，同时DMN（扣带回中部、扣带回后部和楔前叶）、显著网络（背侧ACC/背内侧PFC）内的节点激活增加，和躯体运动网络（左辅助运动区）。使用神经认知测试组进行的基于任务的研究表明，FND儿童从认知处理向情绪处理转变。他们在认知任务（Go/No-Go测试）上表现出更多的可变反应时间、更多的假警报和更多的总错误，同时当准确性上与控制组相当时，在情感处理任务（识别情感面孔）上显示出更快的反应时间。一项使用唾液皮质醇检查皮质醇觉醒反应（CAR）的研究表明，这种反应减弱或逆转，失调程度与不良儿童经历（ACE）和主观痛苦的数量相关。这些发现表明，FND的神经基础可能延伸到运动感觉、唤醒处理、情绪处理和认知处理系统。

本研究利用独立分量分析（ICA）来研究FND儿童在静息态下功能性脑网络的完整程度，并检查这些网络与其他脑区的连接模式。基于上述儿科证据，我们假设，在静息态下，混合性FND儿童的网络组织会发生全脑变化，包括以下一种或多种神经网络变化模式：

模式1：躯体运动和躯体感觉网络内部和之间的连接将被削弱，从而破坏运动和感觉功能。

模式2：中介认知控制/执行功能的大脑网络与运动/体感区域之间的连接将被削弱，从而破坏运动、感觉和认知功能。

模式3：中介情绪处理功能的大脑网络与躯体运动/躯体感觉区域之间的连接将得到加强，从而破坏运动和感觉功能。

模式4：中介认知控制/执行功能的大脑网络与中介情绪处理功能的区域之间的连接将得到加强，反映出认知控制/实施功能的中断。

模式5：中介认知控制/执行功能的大脑网络内的连通性将被削弱，反映出认知控制/运行功能的中断。

模式6：支撑情绪处理的大脑网络与中介这些区域自上而下控制的区域之间的连通性将被削弱，从而减少这些区域的自上而下而上调节。

模式7：中介情绪处理功能的大脑网络内的连通性将得到加强，从而增强觉醒和压力反应。

方法

被试

2019年1月至2021年7月期间，在澳大利亚悉尼Westmead儿童医院接受FND治疗的32名儿童同意参与本研究。所有儿童均接受了全面的神经病学评估，并由儿科神经学家对FND进行了DSM-5诊断（美国精神病学协会，2013）。所有人都参加了身心团队的生物心理社会评估：与儿童和家庭进行结构化访谈，记录儿童的发育史、症状史（包括共病非特异性症状）、全球功能评估（GAF）量表上的功能残疾评级（见表1）以及儿童的健康状况，以及心身计划医学入院时的静息态心率（HR）（Kozlowska et al.，2013）。儿童完成了抑郁、焦虑和压力量表（DASS-21）和早期生活压力问卷（ELSQ）（见表1）。

表1

从相同年龄段和地理区招募36名健康对照组。对照组被试接受了精神健康障碍、头部受伤史、精神健康障碍家族史和慢性健康问题的筛查。所有对照组均完成DASS-21和ELSQ，并用GAF评分。

一部分被试（18名FND，20名对照）参与了一项平行研究，使用唾液皮质醇（下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的标志物）检查他们的CAR（Chung et al.，2022）。

四名被试的数据不能用于分析。最终样本（31名FND儿童）的临床表现各不相同。他们表现出一种或多种功能性神经症状（范围1-8；平均值=3.45；中位数=3.00）（图1）。患病时间从1周到12个月不等（平均=4.24个月；中位数=4.00个月）：大约三分之二（22/31；71%）的患者患病时间不到6个月。临床评估时的功能残疾水平很高，GAF分数从12到51（平均值=33/100；中位数=31/100），失学天数从0到20周（平均值=5.44；中位数=3.00）。

图1

两名患有FND的儿童在临床影像上偶发有MRI表现：右额叶皮质下白质囊肿和右丘脑高信号（均随时间稳定）。所有其他临床影像学研究（27/31；87%）和视频脑电图（n=21/31，68%，包括所有13名功能性癫痫儿童）均报告为正常。临床特征见表2。

由于功能、心理健康和医疗条件共病率高，许多儿童（n=25；80.6%）在接受身心计划和获得功能磁共振成像时服用药物（见表2）。两个对照组服用哮喘维持药物，一个服用避孕药。

表2

功能磁共振数据采集

成像数据是从毗邻的Westmead医院（澳大利亚悉尼）放射科的3 T西门子PRISMA扫描仪（德国Erlangen的西门子医疗保健公司）获取的，带有64通道头颈阵列线圈。使用同步多层回波平面成像序列（重复时间/回波时间=1500 ms/33.0 ms，各向同性体素大小=2.5×2.5 mm3，相位编码方向=a-P，GRAPPA=2，视野=255 mm，厚度为2.5 mm的60个切片，全脑覆盖率）获取静息态fMRI数据。在静息态扫描期间，被试将注意力集中在固定交叉上8分钟12秒。使用重复时间/回波时间=2400 ms/2.21 ms的3D T1加权磁化梯度回波序列获取结构MRI数据；反转时间=900毫秒，视场=256毫米，相位编码方向=A-P，GRAPPA=2，翻转角度=8°, 192个矢状切片，覆盖整个大脑，各向同性体素大小为0.9mm3，采集时间为6分钟23秒。结构数据用于功能磁共振数据的归一化，如下所述。

功能磁共振成像数据预处理

使用CONN功能连接工具箱（版本19c）和SPM 12预处理神经成像数据(http://www.fil.oin.ucl.ac.uk/spm). 在经历重新排列和取消旋转后，将所有功能磁共振图像共同配准到标准参考图像（数据集中的第一个体积）。对采集过程中可能出现的时间偏差应用切片定时校正。然后对数据进行归一化，使用T1加权扫描作为结构数据的参考，使用平均粗体信号作为功能数据的参考将数据分割为组织类别（脑脊液/白质/灰质）。使用内置CompCor方法从大脑的脑脊液和白质区域提取潜在噪声，并在功能时间序列中进行适当校正。我们使用伪影检测工具检测运动异常值，并擦洗显示帧向位移超过0.9mm的volume。如果检测到超过25%的体积存在运动异常值（320个功能体积中），则将被试排除在分析之外。

为了确保残余运动不是混杂因素，在各组之间比较平均帧向位移值。组间运动无显著影响（p=.33）。

第二级分析使用独立分量分析，这是一种数据驱动方法，将功能磁共振信号划分为单独的时空分量，以研究整个大脑中分量和体素之间的连通性。

在进行ICA分析之前，使用功能磁共振工具箱（GIFT）v3.0b的ICA组估计数据集中的组件数量。使用最小描述长度标准估计每个被试的分量，然后求平均值以获得整个数据集的平均分量数。在CONN 19c中，使用GICA3反投影和G1 FastICA算法进行组ICA分析，基于GIFT中的分量估计值，维数减少64，独立分量数设置为24。在GIFT工具箱估计整个被试数据集的IC数量之后，CONN然后以以下方式将网络IC与其相应的神经网络进行匹配：为每个IC分配三个皮尔逊r值；每个r值表示对应于神经网络的特定IC的可能性；并且具有最强r值的神经网络被分配给该特定IC。这是为每个单独的组件单独完成的。将24个独立组件与CONN功能网络图集中已建立的大规模神经网络模板进行匹配（图2和表3）。进行T检验以评估与每个独立成分相关的连通性的组间差异。统计分析采用家族性误差校正、未校正水平的体素水平p<0.001来识别显著体素，以及p<0.05的聚类校正来确定显著聚类。

图2

表3

结果

被试特征

本研究包括31名FND患者（24名女孩和7名男孩），年龄在10.00至16.08岁之间（平均值=13.31；标准差=1.50；中位数=13.42），以及33名健康对照组（27名女孩和6名男孩，年龄在9.25至17.17岁之间[平均值=13.96；标准差=2.1；中位数=14.33]）。两组在性别（x^2=0.19；p=0.66）和年龄（t（62）=-1.43; p＝0.16）上存在显著差异。

与对照组相比，FND患者的DASS总分（主观痛苦）显著较高，GAF得分较低，并且在经年龄调整的标准百分位数图表上，他们在CAR和HRs第50和95百分位数之间表现出更失调（减弱或逆转）（见表4）。在ELSQ上，他们报告了他们有更多的ACE（见表4）。

表4

FND与对照组静息态ICA差异

在24个独立成分中，有8个成分存在组间差异。图2和图3呈现了这些独立分量以及24个分量中的每一个都匹配到的相应神经网络。表5和图4描述了FND组和对照之间的连通性差异。

图3

表5

与对照组相比，FND组在两个成分上表现出更高的连通性：成分6（语言网络）与肾上腺素内皮层、舌回、楔皮质和楔前叶（FWE p<0.001）；成分16（视觉网络）与额极（FWE p＜0.01）。相比之下，与对照组相比，FND组在以下6个成分中表现出连通性降低：成分1（语言网络）与颞中回和角回（FWE p<0.01）；成分8（额叶顶网络）与岛叶皮质（FWE，p<0.02）；成分18（突出网络）与胼胝体下皮质和扣带回（FWE p<0.001），成分19（背侧注意网络）与额上回（FWE p<0.01），中央后回（FWE p<0.001）和中央前回（FW p<0.；02）；成分21（小脑网络）与中央后回（FWE p<0.01）和中央前回（FWEP<0.03）；成分24（感觉运动网络）与中央后回（FWE p＜0.02）。

图4

FND组内的事后t检验分析

表6中报告了FND组内的事后t检验分析。这些分析显示了以下模式：

FND表现包括功能性癫痫发作的儿童表现出额顶叶网络（IC8）和岛叶皮质之间以及背侧注意网络（IC19）和中央前回（躯体运动皮质）之间的连通性更大的下降。自主觉醒（以静息态HR为指标）和焦虑（焦虑的临床诊断）导致小脑网络（IC21）和左中央后回（体感皮层）之间的连通性降低。

疼痛与感觉运动网络（IC24）中神经网络连通性的较小降低相关，表明该网络及其连接支持疼痛的稳态情绪。

疲劳与额叶顶神经网络（IC8）中神经网络连通性的较小降低相关，表明该网络及其连接支持疼痛疲劳的稳态情绪。

在患有慢性表现、抑郁症临床诊断或SSRI使用的儿童亚组中，连接改变的模式没有改变。

表6

FND组内临床和神经测量之间的事后探索性相关分析

FND组的探索性相关性和临床测量结果HR、CAR、主观痛苦（DASS总分）、不良生活事件（ELSQ总分）、疾病持续时间和功能水平（GAF得分）如表7所示，如图5所示。在Bonferroni校正水平为0.0008时，这些相关均不显著。

虽然如此，分析确定了五个因素，显示p值为≤ 0.05，这可能有助于神经网络连接。这五个因素：自主觉醒（由静息态HR指数衡量）、HPA轴功能（由CAR指数衡量）、主观痛苦（DASS总分）、不良生活事件（ELSQ总分）和疾病持续时间，通过二次组间分析进一步检查，其中每个因素均作为协变量运行。

图5

表7

控制混杂因素时，FND组和对照组之间连通性比较的事后再分析

FND组和对照组之间连通性差异的事后再分析（相关分析中确定的相关因素）确定了以下模式（见表8）：

HPA失调（CAR）导致了8个网络中2个网络的神经网络连接的调节：额叶的视觉网络（IC16）和胼胝体下皮质和扣带回的突出网络。

主观痛苦（DASS总分）有助于8个神经网络中2个网络的连通性调节：额叶极的视觉网络（IC16）和左右中央后回（体感皮层）的小脑网络。

在所有八个网络中，ACE的数量和疾病持续时间对神经网络连通性没有任何直接影响（见表8）。

最后，对自主觉醒的探索性分析（以静息态HR为指标）。其中，对照组缺失的HR值被先前自主神经系统功能研究的平均HR所取代，表明在8个神经网络中的7个网络中，自主觉醒有助于连接的调节（见表8）。

表8

FND（采用SSRI）和控制之间以及FND（不采用SSRI），和控制之间连通性比较的事后再分析

SSRI的使用对结果模式没有影响。无论患者是否通过SSRIs中介，对照组和FND儿童之间的所有神经网络比较分析仍具有显著性。

其他关于不良童年经历的Spearman相关分析

报告ACE次数较多（ELSQ总分）的儿童报告的痛苦程度（DASS总分）较高（r（29）=0.391；p＝0.029）。

本研究的目的是使用ICA的方法识别混合FND儿童静息态神经网络的变化。根据我们的假设，在8个神经网络中发现了FND组和对照组之间的差异，其中FND组表现出与语言和视觉网络相关的更大功能连通性，而语言、额顶、突出、背侧注意、小脑和感觉运动网络的功能连通性较低。临床表现包括功能性癫痫发作的亚组患者的额顶和背侧注意网络的连通性比其他FND症状（但无功能性癫痫）的儿童下降更大。共病的主观疼痛和疲劳参与了包括脑岛的网络：额叶顶网络分别与脑岛皮层和感觉运动网络与体感皮层。