搅拌对结晶的影响

文摘 2024-11-12 07:20 上海

常见的结晶釜搅拌(Stirred tank crystallizer)是如图中a所示的轴流桨式，这里作者设计了一个类似锚式的刮壁搅拌桨(scraped surface crystallizer)，并选取了三个不同类型的API来研究搅拌对结晶的影响。

第一个是ibuprofen(IBP)，将水滴加到25 °C的IBP的DMSO溶液中进行结晶。使用ST轴流桨式搅拌60 rpm转速结晶时，搅拌不好，25 分钟之前在DMSO的上层有一层水相，导致30分钟取样分析时收率偏高。继续搅拌并取样，使用ST轴流搅拌在200 rpm转速和SS刮壁锚式搅拌60 rpm搅拌结晶，30 min和60 min时的收率是相似的。

使用ST 60 rpm搅拌(图b)，部分晶体沉在结晶釜底部，润洗结晶釜时有残留。使用SS 60 rpm （图a)或ST 200 rpm（图c)时，得到的晶体更均一，大的或块状的颗粒更少。

表面的硬壳与结晶API本身性质以及搅拌桨和结晶釜的表面光滑度、硬度等有关。使用不锈钢的ST桨式 200rpm （图c)，表面有较严重的结壳现象，但是使用PTFE的SS锚式 60 rpm时，表面结壳较少。

Diphenhydramine Hydrochloride (DPH)是片状晶体，60°C开始冷却至5 °C再保温析晶。SS锚式 60rpm结晶动力学与ST 200rpm的相似，都比ST桨式 60 rpm的析晶要快。

使用ST桨式搅拌(图b, 60 rpm；c，200 rpm)得到的晶体中块状固体更多(图a)。

使用SS锚式 60rpm与ST 桨式200rpm放料都比较轻松，没有残留的块状固体，但是ST 60rpm的表面结壳、放料时的大块残留都比较严重。

对于针状的Fluoxetine Hydrochloride (FLU)，同样是冷却析晶，SS锚式 60rpm析晶比ST桨式的明显快很多。

使用这三个结晶条件，得到的都是长、薄、针状的FLU晶体，SS锚式得到的晶体(图a)比其他更长（图a, ST, 60rpm; 图c，ST, 200rpm)。

使用SS锚式 60 rpm没有遇到放料问题(图a)，但是使用ST在不同转速下得到的晶体流动性差，不能直接倒出来，只有补加溶剂后才能倒出来（图b)。

综合比较：

ST桨式搅拌200 rpm促进了晶体的破碎、结块、二次成核，所以晶体尺寸分布更广。
ST桨式搅拌 60 rpm，DPH晶体长到一定尺寸后开始析出并结块沉淀到釜底。因为搅拌不好，晶体生长受传质影响，导致析晶较慢。
SS锚式搅拌60 rpm，因为锚与釜壁间隙较小，固体悬浮较好，流体模拟CFD显示体系平均剪切力较小。晶体破碎较小，如FLU的结晶，比其他搅拌体系中的细小破碎晶体更少。低转速、低剪切，所以晶体与晶体、晶体与釜壁的相互作用较小，所以结块更少。

参考原文：dx.doi.org/10.1021/op400011s

来源：苏州汉德