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免疫疗法已然成为人类对抗癌症新的希望，而CAR-T疗法则是近年来最有前景的肿瘤免疫疗法之一。这项技术在治疗各种恶性肿瘤方面取得了巨大进展，已成功应用于多种血液恶性肿瘤的治疗。然而值得一提的是，目前全球大多数临床试验集中在血液肿瘤（非实体瘤）领域，在广阔的实体瘤领域依然困难重重，而实体瘤才是抗癌的“主战场”。如2021年最新的全球癌症数据指出，约90%的癌症发病率都是由实体瘤引起，但关于实体瘤的细胞治疗临床试验却很少（实体瘤占40%，且大部分处于早期阶段）。由此可见，实体瘤仍然是细胞免疫治疗的难点。
2024年，细胞免疫疗法在实体瘤治疗方面迎来新契机！本年度全球已成功上市两款针对实体瘤的细胞疗法，包括全球首款肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法Amtagvi以及一款T细胞受体（TCR-T）疗法Tecelra，这无疑是细胞免疫治疗在实体瘤领域的重大突破。TILs是一种对实体肿瘤有着天然归巢优势的细胞免疫疗法，即从患者的肿瘤中分离出淋巴细胞，将分离的细胞在体外激活扩增或加以改造，然后再回输到患者体内。通俗点讲，这款疗法相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗。
与其他免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势；是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。最早用于恶性黑色素瘤，近年来在宫颈癌、肺癌等多种实体瘤中都体现出了不俗的数据。2024年2月16日，Iovance Biotherapeutics公司宣布Lifileucel（LN-144）获得美国食品和药物管理局(FDA) 加速批准上市（PDUFA日期为2月24日），用于治疗PD-1抗体治疗后进展的晚期黑色素瘤，商品名为Amtagvi。根据新闻稿可知，这也是全球首款获批上市的TIL疗法，更是首款获批的治疗实体瘤的T细胞疗法，具有里程碑的意义！Lovance作为目前TILs细胞治疗领域领头羊，早些时候已向FDA启动递交创新型疗法LN-144(Lifileucel）滚动上市申请，用于治疗PD-1/PD-L1治疗后进展的晚期黑色素瘤。目前无癌家园有TILs免疫细胞临床试验正在招募中，急招黑色素瘤患者，除此之外，也招募非小细胞肺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、乳腺癌，卵巢癌等实体瘤。
有意向的患者若想参加可整理出完整的病理报告、治疗经历、出院小结等再致电无癌家园医学部（400-626-9916），详细评估病情。![]()
肿瘤部分缓解持续76个月，TIL疗法联合PD-1挑战转移性黑色素瘤
近期备受瞩目的2024年第115届美国癌症研究协会（AACR）年会刚落幕不久。作为全球历史悠久的肿瘤研究学术会议之一，AACR年会一直引领着肿瘤研究的前沿。其中就不伐抗癌领域的焦点——细胞治疗，大会上也更新了大家备受关注的TIL疗法。
一项针对帕博利珠单抗联合淋巴细胞清除、使用肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的过继细胞移植（ACT）和高/低剂量IL-2治疗转移性黑色素瘤患者的II期临床研究中，共纳入14例患有皮肤、葡萄膜、黏膜或未知的原发性黑色素瘤的患者分别为8例、2例、2例、2例。所有患者既往接受过至少3种疗法，其中包括抗PD-1治疗（n=13）。在肿瘤标本采集盒TIL扩增后，用环磷酰胺和氟达拉滨对患者进行淋巴清除，然后输注离体扩增的 TIL 联合 IL-2（第1组：720,000 IU/kg IV，每8小时至15剂；第2组：200万IU SC，持续14天）。在TIL输注后21天开始，给予患者静脉注射200mg 帕博利珠单抗，随后每3周给药一次，持续2年，观察其临床疗效。结果显示，在第1组中，1例患者在10个月内部分缓解(PR)，2名患者病情稳定(SD)，3名患者病情进展(PD)，1名患者无法评估(NE)。在第2组中，1名患者PR持续超过76个月，1名患者SD，5名患者PD。由于每组的ORR<40%，治疗14名患者后停止入组。两组患者的无进展生存期和总生存期无显著差异。综上所述，该治疗策略在低剂量和高剂量IL-2之间无显著差异，提示低剂量IL-2作为替代方案的潜力。完全缓解率33%，客观响应率50%！新型TIL疗法OBX-115小试牛刀！
在2024年AACR大会上，来自美国安德森癌症治疗中心的研究人员公布了新型TIL疗法——OBX-115的1期临床试验结果。截止到报告时间，共纳入6例晚期转移性黑色素瘤患者，将其分为两组，一组接受30亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺，另一组接受100亿细胞回输配合125mg乙酰唑胺。所有患者均采用过多线治疗且出现免疫耐受，平均治疗线数2.5，经过11-51周（中位数20周）的治疗后随访，2名患者完全缓解（CR），1名患者部分缓解（PR），2名患者情况稳定（SD）。所有患者均仍在世，6个月无进展生存期达到了67%！值得一提的是，OBX-115是首款无需配合白介素2使用的TIL疗法，因而也避免了使用白介素2所产生的毒性。疾病控制率71.4%，全球首款无需清淋TIL疗法治疗复发难治性癌症大显身手！
GC101TIL是君赛生物自主开发的“自体天然肿瘤浸润淋巴细胞注射液，2022年4月24日正式获得国家药品监督管理局（NMPA）的临床试验默示许可。![]()
图源来自NMPA官网
创新型GC101TIL疗法与Iovance公司获批上市的AMTAGVI™（Lifileucel）不同，所有患者仅需入住普通病房即可接受治疗，TIL细胞回输前无需接受高强度清淋预处理，TIL细胞回输后无需输注任何剂量的IL-2，简化后的临床方案仍可保证TIL细胞在患者体内有效增殖，极大避免AMTAGVI™黑框警告相关不良反应（如：治疗相关死亡事件、持续性严重细胞减少症、严重感染、心肺功能和肾功能损伤等）发生风险，大幅提高TIL疗法安全性、便捷性及可及性。目前，据君赛生物最新透露的消息，君赛生物自体天然TIL细胞注射液GC101的临床Ⅰ期试验正在国内8家权威三甲医院开展，并取得了显著的疗效。GC101针对恶性黑色素瘤、宫颈癌、肺癌等多种类型晚期实体肿瘤的客观缓解率超35%，已有4例患者肿瘤完全缓解（CR），其中无瘤生存最久时间已近3年，未发生与治疗相关的严重不良反应，大幅提高TIL疗法的安全性、适用性与可及性。不止在多种类型的晚期实体瘤方面有明显疗效，2024年5月20日，君赛生物与上海第十人民医院妇产科程忠平主任团队在《BMC Medicine》杂志上发表了“关于无需IL-2的TIL疗法联合PD-1在治疗晚期妇科癌症方面显示出明显疗效”的创新研究成果。这也是全球第一项未联用IL-2，并取得良好疗效的TIL疗法临床报道，具有重大的突破意义。![]()
图源来自NCBI官网
该研究共招募了16例患有晚期妇科癌症的患者并接受了TIL输注。大多数患者在病灶切除后7天或更短时间内出院并进行TIL培养。研究者们成功地从所有入选患者中扩增了TIL，表明从复发性妇科癌症患者中扩增TIL的方案是可行的。遗憾的是，有2例患者因2019年的COVID-19大流行而失访。在 14 例可评估患者中，6 例被诊断为卵巢癌，5 例被诊断为宫颈癌，2 例被诊断为子宫内膜癌，1 例被诊断为腹膜癌。患者中位年龄为 51.5 岁（范围 33-65 岁）。患者平均有 3.4 个病灶，其中大多数为巨大病灶，靶病灶直径平均总和为 43.6 毫米。患者的中位 ECOG 体能状态评分为 2分（范围 1-3）。患者平均接受了 3.4 线全身治疗，6 例（42.9%）患者在 TIL 治疗前接受过抗 PD-1 或 CTLA4 抗体治疗。对于所有 14 例可评估患者，TIL 均成功扩增并输注，中位剂量为 209 亿淋巴细胞（范围 12.5-50.5），中位CD3 + T 淋巴细胞为 71％ CD8 +（范围 5%-97％）。经TIL细胞回输治疗后，在 14 名可评估患者中，研究者评估的客观缓解率（ ORR）为 35.7% (5/14)，疾病控制率（DCR）为 71.4% (10/14)，其中 3 例 (21.4%) 患者完全缓解 (CR)，2 例 (14.3%) 患者部分缓解 (PR)，5 例(35.7%) 患者病情稳定 (SD)。三次完全缓解分别持续了 19.5、15.4 和 5.2 个月，如图所示。![]()
患者TIL回输前后的影像对比与TIL来源TCR克隆跟踪检测
患者01患有复发性宫颈癌并伴有膀胱转移，在 TIL 治疗后获得了超过 1.5 年的持续完全缓解。输注后，循环T细胞克隆型显著增加，与淋巴细胞一致。外源性T细胞克隆型和内源性T细胞克隆型增加，表明在肿瘤杀伤中起着主导作用。同样，患者07患有复发性子宫内膜癌并伴有直肠转移，在接受 TIL 治疗后，她的完全缓解已持续1.5年。总共有 358 种 T 细胞克隆型增加了 10 倍以上，其中包括 240 种外源性 T 细胞克隆型和 118 种内源性 T 细胞克隆型。患者04已确认有部分缓解，外源性T细胞克隆型有2052种，内源性T细胞克隆型有123种，增加了10倍。这些结果提示，输注的TIL中的一些T细胞克隆在体内大量增殖，并可能激活内源性肿瘤反应性T细胞来协同杀伤肿瘤。此次研究证明，培养体系优化后的TIL细胞可以打破IL-2的依赖性，可以避免清淋级预处理的使用，并实现良好的临床疗效。让我们共同期待日后GC101将会给大家带来更多的惊喜！美国食品药品管理局加速批准了 Adaptimmune 公司的 Tecelra (afamitrisgene autoleucel)，使其成为首个获准用于实体瘤治疗的工程化 T 细胞疗法。今年 7 月，该疗法获准用于治疗滑膜肉瘤。Adaptimmune 的获批为 TCR-T 细胞开辟了一系列治疗选择，而这是 CAR-T 细胞无法比拟的。自 2017 年 CAR-T 细胞首次获批以来，该领域已见证了血癌患者反应异常，但实体瘤患者反应不佳。Tecelra 在治疗肉瘤方面的疗效有望将 TCR-T 细胞的治疗范围扩展到其他实体癌。西雅图弗雷德哈钦森癌症研究中心的癌症免疫学家 Philip Greenberg表示：“Adaptimmune的获批实际上为 TCR 工程细胞创造了一个平台。我们正处于 TCR-T 细胞应用的巅峰时期。”
TCR-T技术主要机制是向普通T细胞中引入新的基因，使得改造过的T细胞能够表达有效识别肿瘤细胞的TCR（T cell receptor，T细胞抗原受体），从而引导T细胞杀死肿瘤细胞。
作为近年来的研究热点，TCR-T疗法目前在国内外正处于如火如荼的临床验证阶段，尤其是在实体瘤方面取得的成绩可谓是大放异彩。接下来，无癌家园小编就给各位癌友们详细报道下相关临床研究。
无癌生存超9年，TCR-T疗法让5例晚期癌症患者病灶完全消失！
在2024年美国癌症研究协会（AACR）年会上，国外的研究学者们报道了关于使用源自HLA-A2肝母细胞瘤患者的 TCR 基因进行 T 细胞受体工程化 T 细胞疗法，使该患者通过施用磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3（Glypican-3，GPC3）肽疫苗达到完全治愈的临床研究结果。![]()
图源AACR Journals.org官网
GPC3磷脂酰肌醇聚糖3（glypican 3，GPC3）是一种膜表面硫酸肝素乙酰蛋白多糖，在正常细胞中表达较少，在许多肝细胞癌、肝母细胞瘤、卵巢透明细胞癌和鳞状细胞肺癌中高表达，GPC3起到调控细胞外基质生长和细胞分化的作用，使其成为癌症免疫治疗的极佳靶点。GPC3在肝细胞癌中的表达率达74.8%，而在正常肝组织内几乎无表达，成为肝癌 CAR-T 治疗新的理想靶点。这表明在肝细胞癌中GPC3的表达越高，预后越差。
研究学者们鉴定了每种 HLA-A24 和 -A2 限制的 GPC3 衍生肽，并进行了使用这些肽的各种临床试验。他们从用 GPC3 衍生肽治疗的一名女性 HLA-A*02:01 阳性难治性肝母细胞瘤患者的 PBMC 中建立了多种具有高亲和力的肽特异性 CTL 克隆。通过与拥有siTCR技术、在开发包括NY-ESO-1 TCR-T在内的TCR-T细胞疗法方面拥有丰富经验的Takara Bio Inc.合作研究，通过创建病毒载体、制备表达TCR的T细胞并在各种体外/体内实验中对其进行评估，确定了最有效的两种TCR。这些TCR基因工程T细胞可以杀死呈GPC3的癌细胞。研究结果令人惊艳！所有5例复发和缓解反复的难治性肝母细胞瘤患者仅通过使用这些肽疫苗即可存活 9年以上，且从未有复发。因此这种TCR-T疗法已被证明是一种有前途的治疗方法，适用于HLA-A2阳性并表达GPC3的癌症患者。惊艳！全球首项针对乙肝病毒抗原的TCR-T疗法闪耀国际
乙肝病毒（HBV）-T细胞受体（TCR）T细胞免疫疗法在HBV相关肝细胞癌（HBV-HCC）患者中的应用一直不温不火，因为正常的HBV感染肝细胞和HBV-DNA整合的HCC细胞都会表达HBV抗原，这会增加肿瘤外严重肝脏炎症事件的风险。为了提高这种免疫治疗方法的安全性，研究人员开发信使RNA（mRNA）HBV-TCR重定向T细胞，由于mRNA的瞬时性质，这种细胞在功能上寿命很短，可以逐渐增加输注的剂量。基于来恩生物创始人研发的全球首个靶向HBV抗原的特异性T细胞受体（TCR）的T细胞疗法，我国研究人员与其合作，启动了全球第一项针对HBV抗原的特异性TCR-T细胞治疗肝细胞癌的临床试验，并在2022年的美国肝病研究学会年会（AASLD）上以壁报的形式报道了其最新研究进展。此项试验是I期剂量递增研究，中国北京解放军总医院第五医学中心招募了8例原发性HBV-HCC患者，第一个治疗周期输注四次LioCyx-M，输注剂量为1×104、1×105、1×106和5×106细胞/kg体重，1次/周。如果没有药物相关毒性，患者继续接受每周5×106细胞/kg体重的给药。治疗结束后长期随访5年。
根据RECIST 1.1评估，1例患者在治疗后达到部分缓解（PR），并且缓解期持续了27.7个月；另外有3例患者达到疾病稳定（SD），其中2例SD分别维持了3个月和9.4个月。基于临床反应将患者分为疾病进展组（PD或SD＜3个月，n-3）、疾病缓解组（n=5）。截至2022年1月18日，受试者总生存期（OS）中位数为33.1个月。疾病缓解组显示出较大程度的可逆性局部肝脏炎症，通过治疗谷丙转氨酶（ALT）水平的变化来测量，表明LioCyx-M的靶向效应，并伴有明显的肿瘤缩小及抗病毒效应。疾病缓解组有4例患者出现相对于基线水平的HBsAg下降，而疾病进展组仅有1例患者有此反应。![]()
图源来恩生物
与索拉非尼的历史数据比较，来恩的LioCyx-M产品的中位生存期的临床数据获得显著提升，翻了3倍！
目前无癌家园有多项TCR-T疗法的临床试验正在进行招募，想要参加的患者可以拨打无癌家园医学部（400-626-9916）了解详细入排标准。
急招以下癌种：
1.乙型肝炎病毒相关肝细胞癌；
2.靶向KRAS突变的T细胞受体基因工程改造T细胞疗法（结直肠癌、胰腺癌、肺腺癌等实体瘤）；
3.靶向HPV16阳性的既往治疗失败的复发或者转移性宫颈癌！
此外，若想咨询其他细胞疗法（CAR-T、NK、CAR-NK、CTL、TILs等疗法）的患者，同样可将病理报告及治疗经历、出院小结等资料提交至无癌家园医学部，详细评估病情。
根据最新统计资料显示，相对于只接受手术、放疗、化疗的晚期肺癌、胃癌、肝癌等患者来说，辅助细胞免疫疗法能够让患者延长生存期，显著提高资料效果。究其原因，就在于细胞免疫疗法的几点优势：1.手术后或错失手术时机的患者，都需要化疗和放疗，但化疗或放疗无法达到预期效果，唯有辅以细胞免疫疗法才能达到良好的效果。2.在化疗、放疗间歇期细胞免疫疗法有协同抗肿瘤的作用，使患者对化疗和放疗的毒副作用更敏感，增强抗癌作用，提高肿瘤综合治疗效果。3.细胞免疫疗法是恶性黑色素瘤、肾癌等对化疗、放疗敏感的特殊类型恶性肿瘤的潜在替代疗法。4、结合细胞免疫疗法能明显提高肿瘤患者的免疫系统功能，有利于清除术后残留的癌细胞和微转移灶，明显降低局部复发和远处转移的发生几率。5.通过体外扩增后，免疫细胞可直接杀伤肿瘤细胞或激发机体的肿瘤免疫反应，从而达到控制肿瘤复发转移的目的，从而延长患者生存期，提高生活质量。6.与传统疗法相比，细胞免疫疗法更具有针对性，利用人体自身的免疫细胞来杀伤肿瘤，更安全，副作用更小。
如果您对于目前的治疗方案有疑问，或者想要咨询更合适的治疗方案，请联系无癌家园医学部（400-626-9916）申请国际会诊。
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
