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近年来虽然全球各类癌症技术不断发展，新药获批层出不穷，但仍然无法满足肿瘤的临床治疗需求，尤其是复发或难治性癌种，后线治疗捉襟见肘，治疗一度陷入窘境。
今天要提的就是血液系统的第二大常见恶性肿瘤——多发性骨髓瘤（Multiple Myeloma，MM），约占血液系统恶性肿瘤的10%，侵袭性强，几乎无法治愈。虽然全球已有数十款上市的治疗药物，但以靶向药物和单抗类药物居多，即便如此，仍有不少患者无法取得理想的生存获益。尤其是占20%~30%的多发性骨髓瘤高危患者，临床未满足的需求尤其突出。
面对这种复发或难治性多发骨髓瘤患者，医学研究者不得不将视线投向大名鼎鼎的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞）免疫疗法，这款疗法是最具创造性的基因疗法之一，主要用于治疗血液肿瘤。简而言之，就是从人体血液中提取T细胞，应用基因工程技术将其变身为能识别并消灭肿瘤的CAR-T细胞，再将其输入患者体内。近90%患者检查不到癌细胞！CAR-T疗法Carvykit最新疗效惊艳！
2024年8月27日，传奇生物宣布，公司自主研发的细胞治疗产品卡卫荻®（通用名：西达基奥仑赛注射液）获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者，既往接受过至少三线治疗后进展（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫调节剂）。这意味着，西达基奥仑赛注射液成为我国第六款CAR-T细胞疗法！
2024年12月10日，强生公司公布了关于CAR-T疗法Carvykit（cilta-cel）3期研究CARTITUDE-4的最新数据。这项名为CARTITUDE-4的临床试验专注于复发或难治性多发性骨髓瘤(RRMM)患者，尤其是那些曾接受过1~3种治疗方案的患者。研究数据显示，接受Carvykit的患者与标准治疗方案相比，显著提高了微量残留病(MRD)阴性率。这一发现无疑为多发性骨髓瘤患者的治疗提供了新的希望。MRD阴性意味着采用现代化的灵敏检测手段后，患者的血液中已无法检测到癌细胞，这一指标直接关系到患者的生存期。此项研究进行了随机分组，208例患者接受Carvykit治疗，211例患者接受标准疗法。在中位随访期为34个月时，接受Carvykit治疗的可评估患者MRD阴性率为89%，而标准疗法组为38%。此外，经Carvykit治疗的患者迅速达到了较高的总体MRD阴性率，在第56天时，69%的可评估患者已达到MRD阴性。在数据截止时，Carvykit组中有52%的MRD可评估患者达到至少12个月的持续MRD阴性且完全缓解(≥CR)，是标准疗法组的近5倍（标准疗法组仅为10%）。值得一提的是，这项疗法不仅提高了MRD阴性率，也在其他健康指标上显示出积极效果，进一步增强了临床医生和患者对其的信心。Carvykit是首个也是唯一一款获批用于治疗至少接受过一线治疗的多发性骨髓瘤患者的靶向BCMA的CAR-T细胞疗法。截至目前，Carvykit已在全球五个国家推出，治疗患者人数逾4500例。近80%患者肿瘤完全消失！100%患者应答，CAR-T疗法anito-cel疗效不俗！
多发性骨髓瘤被认为是不可治愈的血液肿瘤，是由于骨髓中的浆细胞过度增殖导致的恶性疾病。据美国癌症协会估计，2022年美国将有超过34000人被诊断为多发性骨髓瘤，超过12000人因此死亡。虽然有些多发性骨髓瘤患者无明显症状，但大多数患者是由于出现症状而被确诊，这些症状可能包括骨病、低血细胞计数异常、血钙升高、肾脏问题或感染等。虽然经过治疗可能会有一些缓解，但不幸的是，患者很可能会复发。使用标准疗法（包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂和抗CD38单克隆抗体）治疗后复发的患者会面临预后不佳，治疗手段受限的问题。2024年11月6日，美国血液学会（ASH）年会上公布了BCMA靶向CAR-T细胞疗法anitocabtagene autoleucel（anito-cel）用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（RRMM）患者的临床试验最新结果。接受anito-cel治疗患者的总缓解率（ORR）高达100%，CR/sCR率为79%（30/38），相当于完全缓解率近80%！5例患者达到非常好的部分缓解（≥VGPR率为92%），3例患者达到部分缓解，且未在患者中观察到某些迟发性神经毒性的案例，安全性表现可控。目前无癌家园免疫临床试验急招急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤等癌种！
除了上述提到的血液肿瘤外，实体瘤癌友在经济条件允许的情况下可以尝试CAR-T项目进行治疗。
具体流程可将病理报告、治疗经历及出院小结等提交至无癌家园医学部400-626-9916进行初步评估！
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与PD-1类似，CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是一种治疗肿瘤的新型精准靶向治疗，只不过机制比PD-1更复杂。通过基因工程技术将T细胞激活，并装上定位导航装置CAR（肿瘤嵌合抗原受体），将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，即CAR-T细胞，专门识别体内肿瘤细胞，并高效杀灭肿瘤细胞，从而达到治疗恶性肿瘤的目的。
自从2021年阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液先后在中国获批上市，2022年西达基奥仑赛获美国FDA批准上市，2023年靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液及靶向CD19的纳基奥仑赛注射液、2024年靶向BCMA的泽沃基奥仑赛注射液、西达基奥仑赛在中国纷纷获批上市，这表示CAR-T疗法已然进入井喷期。
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目前国内外已上市的CAR-T细胞疗法
全球首款全人源靶向BCMA CAR-T“福可苏”获批上市！
2023年6月30日，我们迎来一个重磅好消息！中国药监局（NMPA）批准由南京驯鹿生物医药有限公司申报，驯鹿生物和信达生物联合研发的靶向BCMA CAR-T疗法-伊基奥仑赛注射液上市，用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）患者，这些患者既往接受过3种或3种以上的治疗（至少使用过一种蛋白酶体抑制剂及免疫抑制剂），给晚期走投无路的患者带来了新的选择，同时它也有了自己响当当的大名--福可苏®。值得一提的是，这是中国获批的首款BCMA CAR-T疗法，同时也是全球首款全人源靶向BCMA的CAR-T疗法，开创了复发难治骨髓瘤治疗新纪元！这意味着，中国的CAR-T疗法再次在世界舞台绽放光芒！2023年6月30日，这是中国抗癌史上又一值得镌刻的里程碑！![]()
截图源自NMPA官网
福可苏®（伊基奥仑赛注射液）是一种针对B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T细胞疗法，以慢病毒为基因载体转染自体T细胞，具有独特的全人源scFv，同时具有重链和轻链结合域，可较充分地覆盖人骨髓瘤细胞BCMA抗原表位；该scFv通过全面的体内及功能评价，可使多线治疗失败的复发和难治性多发性骨髓瘤患者快速、深度，并观察到宿主抗CAR免疫原性降低和突出的体内持久存续性。2023年ASCO年会上更新的伊基奥仑赛注射液治疗复发/难治多发性骨髓瘤（RR MM）的1/2期注册临床研究(FUMANBA-1) 结果显示，伊基奥仑赛注射液具有优异的安全性和有效性，不但对于全部入组人群表现出卓越的突破性疗效，即使对于既往接受过CAR-T治疗后复发的患者也同样表现出积极的疗效。在疗效可评估的101例受试者中，总缓解率（ORR）为 96.0%（97/101），其中91.1%（92/101）受试者达到非常好的部分缓解及以上（≥VGPR），严格意义的完全缓解/完全缓解（sCR/CR）率为74.3%（75/101）。
在既往未经过BCMA CAR-T治疗的89例受试者中，ORR为98.9%（88/89），其中CR/sCR率为78.7%（70/89），12个月的PFS率为84.4%。在随访时间至少为12个月的63例受试者（包含12个月前出组的受试者）中，ORR为98.4%（62/63），其中sCR/CR率为87.3%（55/63）。
客观缓解率达72%，全球首款BCMA CAR-T疗法获批上市！
2021年3月27日，FDA批准首款以BCMA为靶点的CAR-T疗法，用于接受过4种以上疗法后复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）成年患者。此次获批基于Abecma关键性的2期临床试验，共纳入127名至少接受3种疗法（包括免疫调节剂、蛋白酶抑制剂和抗CD38抗体等治疗）的复发/难治性多发性骨髓瘤患者。在接受治疗后可评估疗效的100例患者中，客观缓解率（ORR）达到72%，其中完全缓解率为28%，完全缓解的患者持续缓解的时间超过1年！
其实早在2017年芝加哥举行的ASCO会议上就公布过关于靶向BCMA的CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤患者的早期临床试验，试验结果中的大多数患者对治疗反应良好，包括许多完全缓解的患者，研究人员对早期结果感到鼓舞！这也为后来CAR-T细胞疗法治疗多发性骨髓瘤奠定基础。使用靶向 BCMA 的 CAR T 细胞治疗多发性骨髓瘤患者的 PET 扫描之前（左）和之后（右）。图片来源：国家癌症研究所
完全缓解率达82.8%！BCMA/CD19双靶点CAR-T疗效深入且持久
GC012F是一款炙手可热的CAR-T治疗产品，其通过同时靶向CD19和BCMA靶点，能带来快速、深入且持久的治疗效果，帮助多发性骨髓瘤（MM）及B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）患者提高治疗响应率、并有望降低复发率。美国FDA已授予GC012F孤儿药资格认定，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。在2023年ASCO会议上，亘喜生物以口头报告的形式公布了一项评估BCMA和CD19双靶点自体FasTCAR-T疗法GC012F治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）多中心临床研究的长期随访数据。在2019年10月至2022年1月期间，GC012F的这项临床试验共计入组并治疗了29例RRMM患者。截至2023年4月12日数据截止日，延续了此前的强势表现，GC012F治疗的总体应答率(ORR)高达93.1%（27/29），89.7%（26/29）患者取得非常好的部分缓解(VGPR)及更佳的疗效。这意味着绝大部分患者对治疗有积极响应，并且获得了深入的缓解及持久的疗效。另一项指标更能说明GC012F治疗效果：82.8%（24/29）的患者达到MRD阴性条件下的严格完全缓解(MRD-sCR)，且患者100%（29/29）达到了MRD阴性状态。在90%患者都属于高危（平均接受过5线治，三重暴露于MM标准治疗手段）的前提下， GC012F依然展现出了持久应答的疗效：数据截止日时的中位缓解持续时间为30.7个月，中位无进展生存期(mPFS)长达38个月。维持MRD阴性状态达12个月的患者，在本临床试验中表现出更长的PFS；34%（10/29）的患者维持MRD-sCR状态超过12个月，预计这类患者在36个月时的无进展生存率可达100%。在2023年欧洲血液学协会（EHA）会场，该公司以口头报告的形式报告了GC012F在B-NHL治疗方面的疗效。相较于传统单靶点的CAR-T，GC012F采用的双靶点的射击，有助于提升疗效，降低抗原逃逸造成的复发。针对既往接受过重度治疗，且呈现高肿瘤负荷的9例B-NHL患者，GC012F治疗3个月后，客观总缓解率达到100%，完全缓解率为78%；到6个月时，完全缓解率仍维持在67%。需要补充说明的是，如果进一步分型的话，以上患者均属于弥漫大B细胞淋巴瘤。再战告捷！西达基奥仑赛可降低74%疾病进展或死亡风险！
在2023年ASCO会议上，传奇生物公布了III期CARTITUDE-4研究数据，结果显示，在中位随访16个月时，与标准治疗方案（SOC）相比，西达基奥仑赛（Cilta-cel，Carvykti）降低了既往接受过1~3线治疗且来那度胺耐药的多发性骨髓瘤成人患者74%的疾病进展或死亡风险（HR=0.26）。根据此次公布数据，Cilta-cel治疗的患者中位无进展生存期已超过15.9个月，而接受标准治疗的对照组患者，中位无进展生存期为11.8个月。在既往接受过一线治疗患者中，降低了65%的疾病进展或死亡风险（HR=0.35）。在次要终点中，cilta-cel组总缓解率（ORR）为85%，73%的患者达到完全缓解（CR）或更好，总体的微小残留病（MRD）阴性率达到61%。而在接受SOC治疗的患者中，ORR为67%，22%的患者达到CR或更好，MRD阴性率为33%。至12个月时，Cilta-cel治疗患者的无进展生存率为76%，标准治疗仅有49%。在前线治疗阶段，多发性骨髓瘤一直存在高度未被满足的需求。CARTITUDE-4研究结果表明，cilta-cel有可能为既往接受过1~3线治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤患者提供新的治疗选择。中国CAR-T细胞临床试验进入井喷时代，或弯道超车！
根据国家药审中心及企业公告梳理，人民日报健康客户端的记者发现，目前国内在研的CAR-T产品超过25款，其中包括传奇生物、科济生物、药明巨诺、森朗生物、驯鹿医疗、西比曼生物、信达生物等。这些公司在布局新一代CAR-T以及异体CAR-T技术，初步数据优异，有望获得全球市场。2021年我国迎来了细胞免疫治疗的元年，作为先锋的CAR-T疗法，是未来发展方向之一。CAR-T疗法主要在于改造T细胞来使其识别肿瘤细胞的特殊靶点，理论上，可以有无数种针对不同靶点的CAR-T疗法，这意味着蕴含着无限可能。希望不久的将来，能够在国内外医学科研工作者的努力下，降低细胞疗法毒副作用，降低价格，突破实体瘤的瓶颈，让越来越多的晚期癌症患者获益！本文为无癌家园原创，转载需授权
1.https://ir.arcellx.com/news/news-details/2024/Arcellx-to-Present-Clinical-Data-for-Its-Phase-1-and-iMMagine-1-Studies-in-Patients-with-Relapsed-or-Refractory-Multiple-Myeloma-at-the-66th-ASH-Annual-Meeting-and-Exposition-and-Announces-Progress-in-iMMagine-3-Study/default.aspx
2.https://www.biospace.com/article/releases/innovative-cellular-therapeutics-ict-to-present-at-the-american-society-of-gene-and-cell-therapy-asgct-25th-annual-meeting/?s=62
3.https://jitc.bmj.com/content/9/2/e001162?rss=1#F1
4.https://meetings.asco.org/meetings/2022-asco-annual-meeting/288/program-guide/scheduled-sessions
5.https://www.onclive.com/view/gc012f-remains-safe-generates-durable-responses-in-relapsed-refractory-myeloma
6.https://www.onclive.com/view/efficacy-of-cldn6-directed-car-t-therapy-is-maintained-with-automated-manufacturing-in-solid-tumors
国内细胞免疫治疗技术，包括CAR-T细胞（除上市的CAR-T外）、树突细胞疫苗、NK细胞、TILs细胞（除上市的TILs外）、TCR-T细胞（除上市的TCR-T外）、癌症疫苗等技术均处于临床试验阶段，未获准在医院正式使用。国内患者可以参加正规临床试验，在医生的监管下使用，无癌家园网不推荐患者冒然尝试任何医疗机构和研发机构的收费治疗。
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